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求助：請問各位大牛在做藥物結(jié)構(gòu)設(shè)計的時候?qū)嶋H上是怎么樣的設(shè)計思路？
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最近入職了一家創(chuàng)新藥公司，我所在的課題組，有時候是把設(shè)計好的新化合物結(jié)構(gòu)送到搞計算機輔助藥物設(shè)計的部門，讓其模擬是否和受體適配，再去決定是否合成。有時候是拍腦子試一下加個甲基或者乙基之類的基團，合成出來試一下其生物活性。我想問問做藥物化學的同行(企業(yè)或者高校)，你們在做藥物結(jié)構(gòu)設(shè)計的時候?qū)嶋H上是怎么樣的設(shè)計思路的？剛做創(chuàng)新藥這行，比較迷惑，希望參考一下各位同行的經(jīng)驗，能盡快入門，感謝！ 發(fā)自小木蟲Android客戶端 |
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我們一般是先確定靶點晶體結(jié)構(gòu)（如果已有報道），然后對陽性對照藥進行骨架躍遷，再通過分子模擬對接打分，尋找數(shù)值相對較高者，再利用已有的片段數(shù)據(jù)庫并結(jié)合構(gòu)效關(guān)系及等理論進行優(yōu)化，再分析合成可行性，有選擇地合成。我們有專門的計算化學研究人員負責這些設(shè)計工作，合成人員輔助進行 發(fā)自小木蟲Android客戶端 |
2樓2022-07-31 16:33:13
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另外，合成人員還要考察新設(shè)計的化合物是否有知識產(chǎn)權(quán)風險。我們是企業(yè)，目前主做me better類創(chuàng)新藥，相對于me too類的只是簡單調(diào)整個別基團的改造的設(shè)計，更容易做出自己的臨床優(yōu)勢，也符合目前國家政策的主要支持方向 發(fā)自小木蟲Android客戶端 |
3樓2022-07-31 16:47:50
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靶點晶體結(jié)構(gòu)可以在網(wǎng)上的PDB數(shù)據(jù)庫查，不止一個版本。配體與靶點蛋白對接的晶體結(jié)構(gòu)對于分子設(shè)計非常有幫助 發(fā)自小木蟲Android客戶端 |
4樓2022-07-31 16:51:18
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5樓2022-07-31 18:12:18
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您這講的挺詳細的，學習了！我還想請教一下，我有時候會看到課題組組長在用chemdraw模擬化合物的空間結(jié)構(gòu)，用chemdraw模擬這些數(shù)據(jù)的時候有什么需要注意的地方呢？chemdraw軟件有什么數(shù)據(jù)對于篩選化合物成藥性是比較值得參考的呢？尤其是企業(yè)或者高校課題組缺少計算機輔助藥物設(shè)計部門協(xié)助的時候，他們是怎么開展創(chuàng)新藥方面的課題的呢？ 發(fā)自小木蟲Android客戶端 |
6樓2022-07-31 19:26:02
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三個問題，分別回答吧，有些純屬個人見解，可能有不當之處，僅供參考。 一、chemdraw模擬的結(jié)構(gòu)，是軟件通過計算推測的分子理論上最可能存在的立體空間構(gòu)型，如果用在藥物設(shè)計方面，我理解的就是通過分子構(gòu)型大致判斷分子在靶點中與各個位點的相對位置，預(yù)測分子與靶點可能的對接情況。但是這種預(yù)測是比較粗糙的，因為分子可能受到靶點位點的吸引或排斥作用，從而發(fā)生構(gòu)型的改變，也就是實際構(gòu)型可能會與chemdraw預(yù)測的結(jié)果有比較大的差別，這是chemdraw無法模擬的。所以有條件的研究人員通常是用專門的模擬分子-靶點對接的軟件來模擬，通過定量的計算來預(yù)測分子與靶點的結(jié)合傾向，而不是用chemdraw。 二、化合物成藥性通常也不用chemdraw模擬，也是有專門的軟件或平臺以及計算方法的，但我本人是合成出身，不怎么熟悉這些。 三、缺少計算機輔助的話，如果是像我在5樓回復(fù)你的那樣去做me too藥，可能對計算機輔助的依賴要少些，否則的話，不缺錢則可以找外包，一些高�；蜓芯克鶓�(yīng)該能提供這方面的有償服務(wù)。 |
7樓2022-07-31 22:57:34
8樓2022-08-02 19:54:22
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9樓2022-08-02 22:30:25
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