 |
 |
 |
 |
 |
 |
||
 |
 |
 |
 |
 |
| 5 | 1/1 | 返回列表 |
| 查看: 3535 | 回復: 19 | |||
| 當前只顯示滿足指定條件的回帖，點擊這里查看本話題的所有回帖 | |||
[交流]
常用的在線毒理數(shù)據(jù)庫---1
|
|||
|
對于任何新的化學實體(NCE)，特別是潛在的新藥，進行安全性評估第一步是首先檢索相關線毒理數(shù)據(jù)庫已知的分子、其結構和治療方法或功能類類似物的毒性資料。 這就需要我們充分地檢索文獻或者相關毒性數(shù)據(jù)庫。本文就簡要介紹一下常用的在線毒理數(shù)據(jù)庫。 Pubmed 該數(shù)據(jù)庫是一個摘要數(shù)據(jù)庫，囊括了全球范圍內發(fā)表的醫(yī)學和生命科學相關的學術期刊文章、綜述、會議論文和其他文獻。網(wǎng)上相關教學視頻很多，大家可以自行學習。(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/) FDA數(shù)據(jù)庫 PubChem 即有機小分子生物活性數(shù)據(jù)，是一種化學模組的數(shù)據(jù)庫，目前由美國國家生物技術信息中心維護。主要包含小分子，但也包含較大的分子，例如核苷酸，碳水化合物，脂質，肽和化學修飾的大分子。該數(shù)據(jù)庫收集有關化學結構，標識符，化學和物理性質，生物活性，專利，健康，安全，毒性數(shù)據(jù)等許多信息。 (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov) INCHEM INCHEM數(shù)據(jù)庫平臺隸屬于世界衛(wèi)生組織，平臺可以提供快速、便捷地查詢獲取數(shù)千份關于化學品風險和化學品健全管理的完整文本文件。 截至2023年8月15日，IPCS INCHEM數(shù)據(jù)庫平臺系統(tǒng)收錄了8544種化學品相關信息數(shù)據(jù)。使用者可以通過化學品和CAS登記號進行檢索查詢。 (https://inchem.org/#/) RTECS 化學物質毒性數(shù)據(jù)庫（RTECS，Registry of Toxic Effects of Chemical Substances）是一個記錄化學物質毒性資料的數(shù)據(jù)庫，隸屬于美國國家職業(yè)安全衛(wèi)生研究所（NIOSH）。主要包括以下六大類化學物質的毒性數(shù)據(jù)：直接刺激性（Primary irritation）、致突變性（Mutagenic effects）、對生殖的影響（Reproductive effects，即致畸性）、致腫瘤性（Tumorigenic effects）、急性毒性（Acute toxicity）和其他多劑量毒性。 https://www.cdc.gov/niosh/npg/npgdrtec.html IRIS 綜合風險信息系統(tǒng)(IRIS,Integrated Risk Information System)隸屬于美國環(huán)境保護署(EPA)，是一個專門收集化學物質在長期暴露下對人體健康產生慢性影響的基礎毒性數(shù)據(jù)庫。IRIS數(shù)據(jù)庫可以上網(wǎng)查詢，其收錄了550多種化學物質的相關信息。（https://www.epa.gov/iris/） ATSDR ATSDR(Agency for Toxic Substances and Disease Registry )是美國衛(wèi)生與公眾服務部下屬的一個聯(lián)邦公共衛(wèi)生機構。其受國會授權的指示，履行有關環(huán)境中有害物質對公眾健康影響的具體職能。該數(shù)據(jù)庫提供詳細的Tox profiles，該數(shù)據(jù)收載了較多的ICH Q3D 未收載的元素雜質的毒性報告。 （https://atsdr.cdc.gov/az/a.html） 化學物質毒性數(shù)據(jù)庫 數(shù)據(jù)庫為化學品毒性數(shù)據(jù)庫，收載約15萬個化合物的有關毒理方面的數(shù)據(jù)。（https://www.drugfuture.com/toxic/） 其它請蟲友來補充。 |
回復此樓» 本帖已獲得的紅花（最新10朵）
jiangliqun» 猜你喜歡
計算化學與人工智能驅動的MOFs性能預測與篩選技術
已經有0人回復
-
研三實驗求指導
已經有0人回復
-
藥物學論文潤色/翻譯怎么收費?
已經有121人回復
-
金屬材料多尺度計算模擬技術與應用：微觀機理到宏觀性能的集成工作
已經有0人回復
-
使用MolAICal進行多肽虛擬篩選教程-同樣適用于蛋白質和核酸的虛擬篩選
已經有1人回復
-
使用MolAICal計算藥物化學過濾器MCFs及MCE-18描述符
已經有0人回復
-
使用MolAICal發(fā)現(xiàn)蛋白受體潛在的活性口袋及位點
已經有0人回復
-
華理藥學學碩求調劑，總分324
已經有0人回復
-
江西科技師范大學微生物天然藥物老師介紹
已經有23人回復
-
澳門理工大學人工智能藥物發(fā)現(xiàn)中心招收2026級博士研究生（申請-考核制）
已經有9人回復
» 本主題相關商家推薦: (我也要在這里推廣)
» 搶金幣啦！回帖就可以得到:
-
化學化工學院 招收化工、化學、材料等相關方向研究生（學碩、專碩都有調劑名額）
+1/89
-
哈工大本部-電化學新能源方向博士撿漏名額
+1/89
-
廈門大學電池工況表征博士后招聘（固態(tài)電池 / 層狀氧化物正極 / 原位-工況表征方向）
+1/84
-
湖北省楚天學子教授團隊招收專碩和學碩士6名
+5/80
-
2026級博士招生｜蘇州國家實驗室 —上海交通大學聯(lián)合培養(yǎng)（授上交學位）
+2/76
-
華中科技大學物理學院于濤教授課題組 2026年擬招收優(yōu)秀考研生1名
+2/42
-
長江大學武漢校區(qū)石油工程學院人才招聘-2026
+1/36
-
國自然的評審專家
+1/23
-
中國科學院蘇州納米所院士團隊博士后崗位招聘
+1/17
-
青島科技大學高分子學院---生物大分子醫(yī)學（BM3)團隊---招收碩士生和博士生
+1/9
-
徐工-環(huán)境工程學院-招收調劑碩士
+1/8
-
綠色催化氧化團隊接收調劑研究生（社牛最好）
+1/5
-
福建師范大學化學與材料學院杜克釗團隊招生
+1/5
-
安徽農業(yè)大學許云輝教授課題組招收材料類、化工類、醫(yī)學類等工科專碩學碩考研調劑
+1/3
-
北京化工大學Ulrich Schwaneberg/季宇教授課題組2026年招收博士生
+1/3
-
中科院深圳先進技術研究院-寧波諾丁漢大學2026年聯(lián)合培養(yǎng)博士研究生招生
+1/3
-
北京高校副校長團隊招收機械類，環(huán)境類學碩和專碩
+1/2
-
武漢工程大學 國家級人才團隊招收化學、環(huán)境、化工、材料相關專業(yè)調劑生
+1/2
-
德國伊爾梅瑙工業(yè)大學（TU Ilmenau）柔性電子方向 誠邀CSC申請
+1/1
-
中南大學材料學院李明教授課題組誠招2026年全日制學術型博士生
+1/1
|
化合物查詢數(shù)據(jù)庫化學信息 1.chemspider https://www.chemspider.com/ 查找化合物毒理數(shù)據(jù)安全性的數(shù)據(jù)庫 1.TOXNET（TOXicology data NETwork，毒理學數(shù)據(jù)網(wǎng)絡） 鏈接： https://toxnet.nlm.nih.gov/ 2. CPDB：致癌性數(shù)據(jù)庫 鏈接： https://toxnet.nlm.nih.gov/cpdb/ 3.RTECS ：化學物質毒性數(shù)據(jù)庫（藥物在線提供） 鏈接： https://www.drugfuture.com/toxic/ 4.化學專業(yè)數(shù)據(jù)庫-中國科學院上海有機化學研究所版權所有 鏈接： https://chemdb.sgst.cn/scdb/default.htm 5.ECHA（European chemicals agency,歐洲化學品管理局） 鏈接： https://echa.europa.eu/da/home 6.IPCS (International programme on chemical safety) |
3樓2023-12-14 12:31:36
|
毒理學的相關數(shù)據(jù),如急性毒性試驗、長期毒性試驗、遺傳毒性試驗、生殖毒性試驗、致癌毒性試驗、過敏性試驗等的相關研究數(shù)據(jù) 1、化學物質毒性數(shù)據(jù)庫 https://www.drugfuture.com/toxic/ 數(shù)據(jù)庫說明:本數(shù)據(jù)庫為化學品毒性數(shù)據(jù)庫，收載約15萬個化合物的有關毒理方面的數(shù)據(jù)。 2、急性毒性數(shù)據(jù)庫 https://www.cerc.usgs.gov/data/acute/acute.html 數(shù)據(jù)庫說明：本數(shù)據(jù)庫為哥倫比亞環(huán)境研究中心對 410 種化學物質和 66 種水域動物所進行的 4,901 項急性毒性測試結果。 3、化合物毒性相關數(shù)據(jù)庫 Toxnet https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ 數(shù)據(jù)庫說明：美國國家醫(yī)學圖書館的化合物毒性相關數(shù)據(jù)庫，包括藥品毒理學、危險化學品和其它相關領域的信息。 4、NTP https://manticore.niehs.nih.gov/cebssearch 數(shù)據(jù)庫說明：美國國家毒理部網(wǎng)站。 5、厚生勞動省 https://anzeninfo.mhlw.go.jp/user/anzen/kag/sokatutbl.htm 網(wǎng)站說明:該網(wǎng)站為日本網(wǎng)站,具體操作示例如下。 6、Toxinfo https://www.toxinfo.io 數(shù)據(jù)庫說明:搜索毒理、危險化學品和環(huán)境健康信息的免費數(shù)據(jù)庫。 7、ChemBlink https://www.chemblink.com/indexC.htm#opennewwindow 數(shù)據(jù)庫說明:提供化合物的安全技術說明書,說明書中毒性一欄(Toxicological Information)會提供化合物的一些毒性數(shù)據(jù)。 8、Summary of Product Characteristics (SmPC) https://www.medicines.org.uk/emc/ 網(wǎng)站說明:擁有超過14000份文件,所有這些文件都經過了英國或歐洲的藥品許可政府機構的檢查和批準。該網(wǎng)站可以查詢藥品安全限度相關的信息。 9、ECHA database of registered compound data https://echa.europa.eu/informati ... gistered-substances 網(wǎng)站說明：歐洲化學品管理局，是歐盟的一個機構。執(zhí)行歐盟的化學品立法來保護公眾的健康和環(huán)境。 10、上海有機所物質毒性數(shù)據(jù)庫 https://chemdb.sgst.cn/ssdb/main/tox_introduce.asp 數(shù)據(jù)庫說明：收錄了化合物的毒性數(shù)據(jù)， 包括物質的各種毒性實驗數(shù)據(jù)、 美國研究狀況和化合物毒性標準、 各國職業(yè)場所化合物毒性暴露限度、 毒性作用、 相關參考文獻等信息。該網(wǎng)站需要注冊后才可使用。 12、QSAR Toolbox 13、OECD Existing Chemicals Database https://hpvchemicals.oecd.org/UI/Search.aspx OECD數(shù)據(jù)庫， OECD Existing Chemicals Database，是由經合組織OECD聯(lián)合各成員國和其他機構建立的免費數(shù)據(jù)庫�？赏ㄟ^CAS號或化合物名搜索，可提供化合物詳細的OECD的評估報告，提供詳細的毒性數(shù)據(jù)及NOEL等值，方便毒性判斷和PDE的計算。該數(shù)據(jù)庫還與日本JECDB數(shù)據(jù)庫（Japan Existing Chemical Database ）連通。網(wǎng)址：https://dra4.nihs.go.jp/mhlw_data/jsp/SearchPage.jsp。 14、IPCS（International Programme on Chemical Safety，國際化學品安全規(guī)劃小組）數(shù)據(jù)庫 https://www.ilo.org/global/topic ... /lang--en/index.htm IPCS是由世界衛(wèi)生組織、國際勞工組織和聯(lián)合國環(huán)境規(guī)劃署共同成立的有關化學品安全的國際合作機構，開展化學品對人體健康和環(huán)境風險的評價，包含動物試驗結果、人體和環(huán)境暴露及安全性評價，其網(wǎng)站也會公布特定化合物的CICAD（Concise International Chemical Assessment Document, 簡明國際化學品評估文件）及可接受攝入量,國際認可度高，可參考使用。 15、Carcinogenicity Database數(shù)據(jù)庫https://carcdb.lhasalimited.org Carcinogenicity Database由Lhasa Ltd.公司開發(fā)的免費數(shù)據(jù)庫，提供比CPDB更加詳細的TD50值獲得的試驗過程。Lhasa Ltd.公司也開發(fā)了Derek、Meteor、Vitic和Zeneth等預測軟件，其中Derek被藥監(jiān)機構廣泛認可。Carcinogenicity Database收錄了7745項慢性暴露致癌性研究，涵蓋了1726種化學物質。該數(shù)據(jù)庫建立在Lois swisky Gold和她的團隊在1980年至2005年間創(chuàng)建致癌效力數(shù)據(jù)庫(CPDB)的基礎上。來自CPDB數(shù)據(jù)集的一些化合物已被納入拉薩致癌性數(shù)據(jù)庫,同時也收錄了一些美國國家毒理學計劃（NTP）上的一些數(shù)據(jù)。 16、CPDB數(shù)據(jù)庫 https://files.toxplanet.com/cpdb/cpdb.html CPDB(Carcinogenic Potency Database，致癌性數(shù)據(jù)庫)，由加利福尼亞大學和勞倫斯伯克利實驗室開發(fā)，收錄了自1950年代以來進行的6540項慢性、長期動物癌癥實驗結果的標準化分析，只提供1980~2011年間的信息，現(xiàn)已不再更新。CPDB收錄的毒理學數(shù)據(jù)（鼠傷寒沙門氏菌Ames試驗結果、不同種屬動物的TD50等）被各國藥監(jiān)機構廣泛認可，可直接使用，一般選擇最低的TD50值進行AI（Acceptable Intakes，可接受攝入量）值計算。 |
2樓2023-12-14 12:28:28
|
藥品包材系統(tǒng)毒理學風險評估常用方法 2022年05月11日分享到：本文就藥包材系統(tǒng)毒理學風險評估的定義、相關安全閾值以及風險評估方法進行解析探討，共探對已知化合物中可能存在的風險進行科學評估的關鍵要素。 對于藥品包裝材料、工藝組件、相關原材料等的毒理學風險評估，是指基于化合物中的可提取物及浸出物可能帶來的風險進行的評估。 毒理學風險評估基本方法 檢索數(shù)據(jù) 可提取物 / 浸出物的相關毒理學數(shù)據(jù)， 參考閾值 參考權威數(shù)據(jù)庫的人體或動物試驗數(shù)據(jù)及國內外監(jiān)管部門 / 權威組織機構提供的毒理學閾值， 綜合推導 結合藥品信息以及相關毒理學評估指導原則，推導得到人體可耐受安全閾值。 對比評價 通過可提取物/浸出物的含量與人體可耐受安全閾值的比較，對其可能在人體產生的毒理學風險進行評價 不同指導原則或組織機構對人體可耐受安全閾值有不同的命名，其含義類似，常用于藥品包材的人體可耐受安全閾值有： QT 界定閾值，Qualification Threshold、 SCT 安全性閾值，Safety Concern Threshold、 AET 分析評價閾值，Analytical Evaluation Threshold、 PDE 人每日允許最大暴露量，Permitted Daily Exposure、 AI 可接受攝入量，Acceptable Intake、 TTC 毒理學關注閾值，Threshold of Toxicological Concern等。 01毒理學關注閾值 TTC 毒理學關注閾值 TTC 是根據(jù)結構相關的化合物的毒性，推測出的無不良反應的暴露水平。當?shù)陀谠摫┞端綍r，無論化合物是否具有毒性數(shù)據(jù)，在終身服用的情況下對人體健康都不會產生明顯的危害。[1] TTC 法是相容性研究中，針對可提取物/浸出物的安全性評價所采用的毒理學風險評估方法之一，使用此法的主要優(yōu)點是可評估低暴露風險的同時，無需特定化學物質的動物毒性數(shù)據(jù)。因此，對于缺乏毒理學數(shù)據(jù)的的化合物，推薦使用 TTC 閾值進行評估。 多年來 TTC 法一直被各權威機構組織用于評估相關產品中化合物的安全性，如美國 FDA 用此法篩選包裝遷移物的安全性；FAO / WHO食品添加劑聯(lián)合專家委員會 JECFA 用此法篩選食品添加劑的安全性。[2] 對于具有基因毒警示結構的致癌化合物，在10-6 致癌風險情況下的TTC閾值為0.0025μg / kg /天，即0.15μg /天（使用60kg 人體體重計算），其在10-5 致癌風險情況下的 TTC 閾值為0.025μg / kg /天，即1.5μg /天。該TTC閾值不適用于已知的致癌概率高的化合物，如類黃曲霉素物質、氧化偶氮或亞硝基物質、聯(lián)苯胺物質。 對于非致癌化合物，根據(jù)化合物結構，使用 Cramer 的結構分類決策樹進行分類。Cramer 決策樹分類是根據(jù)化合物分子結構反映的毒性大小將化合物分成3類：其中 Cramer Ⅲ 類毒性最大，具有復雜結構，代謝物到反應產物具有潛在毒性；Cramer Ⅱ 類毒性居中，無明顯的潛在毒性；Cramer Ⅰ類具有簡單結構，可有效代謝成為無毒物質。 另外，對于有機磷酸酯及氨基甲酸酯類物質，由于具有已知的神經毒性，對其單獨歸類。甾體類物質、具有生物累積特性的物質如多鹵化二苯并二惡英、二苯并呋喃、聯(lián)苯類物質由于其毒性較大，未被列入 TTC 閾值使用范圍內。 Cramer 分類的限值是基于 613 個化合物的 2941 個試驗得到的NOAEL（ No Observed Adverse Effect Level ）值，通過應用不確定因子如種內、種間差異不確定因子，暴露時間轉換因子等，推導得到的最保守的限值，作為每類化合物的慢性口服暴露的 Cramer 分類限值。[3,4] 化合物是否具有基因毒警示結構或 Cramer 分類，可以通過軟件進行預測，常用的軟件包括 Toxtree，QSAR 等。各類物質的 TTC 閾值如下表所示： 表1-1 TTC閾值描述[3,4] 對于基因毒雜質，根據(jù)藥物臨床使用差異，例如疾病的治療周期、嚴重程度等，還可進一步提高閾值限度。ICH M7 根據(jù)致突變雜質每日攝入量（對應10-5 患癌風險）與治療天數(shù)的線性關系，根據(jù)終生治療所用的 TTC 水平（即1.5μg /天）進行計算，得到了不同治療時長下的致突變雜質可接受攝入量，如下表所示。[5] 表1-2 單個基因毒性有機化合物的可接受攝入量[5] 表1-3 多個基因毒性有機化合物（≥3個）的總可接受攝入量[5] 當前的 TTC 閾值是基于慢性動物研究得到的，考慮了終生暴露的情況。然而，作為急性接觸的藥品，TTC 閾值可能過于保守。有文獻指出，通過對非基因毒性物質的急性經口暴露 TTC 閾值研究，可以將 Cramer III 類物質的 TTC 閾值 90μg /天（1.5μg / kg /天）乘以因子 3，用于 Cramer III 物質急性暴露（小于 24 小時）的 TTC 閾值是合理的，即 Cramer III 類物質的急性 TTC 閾值為270ug /天（4.5ug / kg /天，60kg 體重）。[6] 02 安全閾值 SCT/QT 安全性閾值SCT，是根據(jù)基因毒致癌物質的TTC閾值規(guī)定的，在該閾值以下，對化合物的致癌毒性和非致癌毒性的擔憂均可忽略不計。 界定閾值QT，是美國產品質量研究協(xié)會PQRI（Product Quality Research Institute）對于吸入制劑中不含基因毒警示結構的化合物的推薦閾值，對非基因毒性或致癌性化合物，在該閾值以下，對于化合物的非致癌性作用的擔憂可忽略不計。 PQRI工作組建議： 對經口吸入制劑和鼻腔制劑（OINDPs，Orally Inhaled or Nasal Drug Products）中遷移物的 SCT 為0.15μg /天，QT值為 5μg /天； 對于腸道外藥品（PDP，Parenteral Drug Products）中的靜脈注射、皮下注射以及肌肉注射產品，推薦使用 SCT 值 1.5μg /天；對于PDP中的非基因毒性或致癌性化合物，在缺乏一般毒理學數(shù)據(jù)和確定的刺激或致敏潛力的情況下，也可以使用 QT 值 5μg /天評估。 對于已知毒性特別強的物質，如，如亞硝胺類（N-nitrosamine）、多環(huán)芳烴（PAHs或PNAs）或 2-巰基苯并噻唑（2-MBT）等，不可采用以上兩種評估方法，需根據(jù)具體毒理學數(shù)據(jù)或相關法規(guī)指導原則要求制定更低的可接受限度。[7,8,9] 03 分析評價閾值AET 分析評估閾值 AET 是指從 SCT 計算并用于潛在毒理學評估的識別閾值。AET 需先根據(jù) SCT 以及藥品單位使用劑量計算出 AET 估值，然后根據(jù)所使用的分析方法，評估方法的不確定性，得到 AET 終值。目前一般采用2種方法，一是使用與標準品比較的響應因子的方法，二是使用不確定度為 50% AET 估值的方法確定，二者取較大值。超過AET的物質，化學家應開始識別特定可提取物并將其報告以進行潛在毒理學評估。 對 OINDP 產品，用于 AET 計算的 SCT 為 0.15μg /天；對 PDP 產品中的靜脈注射、皮下注射以及肌肉注射產品，推薦使用 SCT 值 1.5μg /天計算 AET。 需注意的是：AET 不是控制閾值，而是識別和潛在毒理學評估的觸發(fā)值。超過 AET 的物質，如在藥品與包裝容器系統(tǒng)的相容性研究，超過 AET 的可提取物，需要化學家對進行定性定量分析，識別化合物結構，并由毒理學家對其進行特定的毒理學評估。[7,8] 04 毒理學風險評估方法 對于基因毒物質超過 TTC 閾值或非基因毒物質超過 QT 或 SCT 的化合物，需要根據(jù)其自身毒理學數(shù)據(jù)，進一步進行毒理學風險評估。目前，藥品與包裝容器系統(tǒng)的相容性研究方面，針對可提取物/浸出物的安全性評價主要采用三種毒理學風險評估方法，參照 ICH 體系推薦的 PDE 法，AI 法以及上期所述的 TTC 法。本期主要圍繞 PDE 法及 AI 法進行介紹探析。 1PDE 法人每日允許最大暴露量PDE指的是某一化合物被允許攝入而不產生毒性的日平均最大劑量。低于該閾值，化合物將不會產生危害。PDE法主要適用于非基因毒致癌化合物的毒理學評估，ICH Q3C藥品殘留溶劑指導原則以及ICH Q3D元素雜質指導原則給出了推導方法。該方法是基于毒理學研究中獲得的無可見（有害）作用水平NO(A)EL或者最低可見（有害）作用水平LO(A)EL，將其除以一系列安全系數(shù)（F1至F6）得到的。計算公式如下： 其中 BW 為質量調整系數(shù)，ICH 假設任一性別的任意成人體重為 50kg。[10,11] 對產品中潛在的化合物進行毒理學風險評估，首先需要確定化合物相關的關鍵評估終點 POD（Point of Departure），確定用于評估化合物在產品中的毒理學閾值（如PDE）的數(shù)據(jù)。確定化合物相關的 POD 主要分為以下兩方面 STEP 1 識別化合物與人體相關的潛在危害。危害識別是確定待評估化合物的毒性作用：如全身毒性、致癌性、生殖發(fā)育毒性、刺激性、致敏性等。危害識別需要通過毒理學數(shù)據(jù)的檢索，獲得相關毒理學數(shù)據(jù)，并對數(shù)據(jù)的可靠性、相關性、充分性進行評估。 可靠性 評價毒理學研究或文獻數(shù)據(jù)的質量，評價研究發(fā)現(xiàn)的明確和可信證據(jù)的實驗過程和結果的描述方式，如試驗數(shù)據(jù)是否參考GLP指南執(zhí)行、文獻是否源于國家或行業(yè)標準報告； 相關性 對數(shù)據(jù)和/或測試的范圍適合于特定危害識別和危害表征，通常需要考慮毒理學數(shù)據(jù)與產品實際應用的相關性，如試驗條件的暴露途徑、暴露時長、預期暴露人群等是否與產品信息一致； 充分性 確定數(shù)據(jù)對危害/危險評定有用，可以通過不同試驗結果相互支持，進而評估化合物的危害。 進行危害表征，即對化合物危害進行定性或定量描述。通常使用劑量 — 反應關系評定，評定的參數(shù)通常為NOAEL、LOAEL 數(shù)據(jù)，或通過基準劑量模型得到的BMD（Benchmark Dose）值，該數(shù)據(jù)可以通過相關文獻的動物試驗獲得。[12] STEP2 化合物的毒理學關鍵評估終點（POD），以人類流行病學或人類相關毒理學數(shù)據(jù)為重點，其次是選擇哺乳動物相關體內毒理學試驗數(shù)據(jù)。 確定關鍵評估終點后，可以通過一系列修正因子進行修正，包括對于種內差異、種間差異、暴露時間、途徑轉換等的修正，得到與人體相關的毒理學閾值。 向上滑動 查看表4-1 參照 ICH Q3C 及 Q3D，F(xiàn)1 表征種間差異，如大鼠外推到人類取值 5，小鼠外推到人類數(shù)據(jù)取 12 等；F2 表征種內差異，一般默認使用動物試驗推導，F(xiàn)2 取 10；F3 表征暴露時間的差異，如嚙齒類動物亞慢性暴露外推至人類慢性暴露，取值為 5；F4 表征毒性嚴重性，如化合物產生嚴重毒性如非基因毒致癌性、神經毒性或生殖發(fā)育毒性的情況下可以應用的因子；F5 表征劑量效應參數(shù)，取值范圍為 1~10 之間；F6 表征途徑轉換因子，對于特定的給藥途徑無相關毒理數(shù)據(jù)的情況，可以使用途徑外推法進行閾值的換算，如 ICH Q3D 中對于口服至腸道外或吸入暴露途徑推薦的外推因子。[11]根據(jù) ICH Q3C 及 Q3D 規(guī)定的修正因子如下表所示。 表4-1 用于PDE推導的修正因子[10,11] 2AI 法[5] ICH M7 指南討論了具有陽性致癌性數(shù)據(jù)的致突變雜質的可接受攝入量 AI 的推導，并指出對于已知的致突變致癌物質，在具有充足致癌數(shù)據(jù)的情況下，推薦根據(jù)致癌效力和線性外推計算特定化合物的可接受攝入量，而不是單純的基于 TTC 閾值。 ICH M7 推薦使用 TD50 法計算已知致突變致癌物質的AI值，即根據(jù)嚙齒動物的致癌性數(shù)據(jù) TD50 值（50% 腫瘤發(fā)生率，即 1：2 的癌癥風險概率）計算化合物特定的可接受攝入量，將 TD50 除以 50000，可以線性外推到 10-5 的腫瘤發(fā)生率下的劑量（10-5 為可接受的終生致癌風險水平）。計算公式如下： AI = TD50 ÷ 50000 × BW 對于致癌性數(shù)據(jù) TD50值的檢索，推薦使用的數(shù)據(jù)庫為CPDB（Carcinogenicity Potency Database）。采用的 TD50數(shù)據(jù)需取自最敏感物種和對誘導最敏感的腫瘤發(fā)生部位產生的數(shù)據(jù)，通常認為該數(shù)據(jù)也適合所有給藥途徑，而對于特殊給藥途徑（如吸入給藥），應根據(jù)具體情況進行逐案評估。需要注意的是，推導 AI 時需考慮已有的致癌性數(shù)據(jù)與人類的相關性，對此，ICH M7 以對氯苯胺和甲基氯為例進行了說明，在此不做贅述。 除 TD50 法外，也可以使用國際公認機構所采用的方法計算可接受攝入量或直接使用監(jiān)管機構已公布的測定數(shù)據(jù)，如使用基準劑量代替 TD50 值作為致癌效價的量化指標，例如基準劑量置信區(qū)間下限 10%（BMDL10，有 95%的概率確信預估的最低劑量不會導致嚙齒類動物的致癌率超過10%）。通過簡單地將 BMDL10 除以10000來線性外推至十萬分之一的發(fā)生率；美國環(huán)保部會通過相關致癌性試驗數(shù)據(jù)，推算出致癌斜率因子 SF（Slope Factor，1mg / kg /天劑量下的癌癥發(fā)生率），可以通過SF值計算化合物特定的可接受攝入量。將 10-5 除以 SF，可以線性外推到 10-5 的腫瘤發(fā)生率下的劑量。 小結 綜上，已知化合物中，基因毒物質超過 SCT 或非基因毒物質超過 QT的化合物，需要根據(jù)其自身毒理學數(shù)據(jù)，進一步進行毒理學風險評估——目前主要采用三種評估方法：PDE 法、AI 法及 TTC 法。對于非基因毒致癌化合物的毒理學評估多用 PDE 法；對于具有陽性致癌性數(shù)據(jù)的致突變雜質，需使用 AI 法進行評估；在目標化合物數(shù)據(jù)有限的情況下，可以通過構效關系采用 TTC 法進行評估。 |
14樓2023-12-14 13:43:48
簡單回復
tzynew4樓
2023-12-14 12:55
回復
jiangliqun(金幣+2): 謝謝參與
kk 發(fā)自小木蟲Android客戶端
tzynew5樓
2023-12-14 12:57
回復
jiangliqun(金幣+2): 謝謝參與
k 發(fā)自小木蟲Android客戶端
tzynew6樓
2023-12-14 12:58
回復
jiangliqun(金幣+2): 謝謝參與
k 發(fā)自小木蟲Android客戶端
tzynew7樓
2023-12-14 12:59
回復
jiangliqun(金幣+2): 謝謝參與
k 發(fā)自小木蟲Android客戶端
tzynew8樓
2023-12-14 13:00
回復
jiangliqun(金幣+2): 謝謝參與
k 發(fā)自小木蟲Android客戶端
tzynew9樓
2023-12-14 13:01
回復
jiangliqun(金幣+2): 謝謝參與
k 發(fā)自小木蟲Android客戶端
tzynew10樓
2023-12-14 13:02
回復
jiangliqun(金幣+2): 謝謝參與
k 發(fā)自小木蟲Android客戶端
tzynew11樓
2023-12-14 13:03
回復
jiangliqun(金幣+2): 謝謝參與
k 發(fā)自小木蟲Android客戶端
tzynew12樓
2023-12-14 13:04
回復
jiangliqun(金幣+2): 謝謝參與
l 發(fā)自小木蟲Android客戶端
tzynew13樓
2023-12-14 13:06
回復
jiangliqun(金幣+2): 謝謝參與
k 發(fā)自小木蟲Android客戶端
| 最具人氣熱帖推薦 [查看全部] | 作者 | 回/看 | 最后發(fā)表 | |
|---|---|---|---|---|
|
[考研] 2026考研求調劑-材料類-本科211一志愿985-初試301分 +10 | 蟲友233 2026-03-07 | 10/500 |
|
|---|---|---|---|---|
|
[考研] 0857環(huán)境調劑 +3 | 熠熠_11 2026-03-10 | 3/150 |
|
|
|
[考研] 0703化學調劑 +3 | 三dd. 2026-03-10 | 3/150 |
|
|
|
[考研] 304求調劑（085602一志愿985） +8 | 化工人999 2026-03-09 | 8/400 |
|
|
|
[考研] 材料調劑，307分 +10 | 張泳銘1 2026-03-09 | 10/500 |
|
|
|
[考研] 0817化學工程319求調劑 +7 | lv945 2026-03-08 | 9/450 |
|
|
|
[碩博家園] 2026級碩士研究生招生/調劑 +4 | lbj6746988 2026-03-03 | 7/350 |
|
|
|
[考研]
 295復試調劑
+4
|
簡木ChuFront 2026-03-09 | 4/200 |
|
|
|
[考研] 310 070300化學求調劑 +4 | 撲風鈴的貓 2026-03-08 | 5/250 |
|
|
|
[考研] 086000生物與醫(yī)藥319分求調劑 +4 | Tolkien 2026-03-07 | 4/200 |
|
|
|
[考研] 313求調劑 +4 | Yyt楊1 2026-03-07 | 5/250 |
|
|
|
[考研] 0701-322 求調劑 +3 | jiliuxian 2026-03-06 | 8/400 |
|
|
|
[考研] 一志愿211 化學305分求調劑 +3 | 0703楊悅305分 2026-03-05 | 3/150 |
|
|
|
[考研] 070300化學求調劑292分 +3 | 打烊eee 2026-03-07 | 3/150 |
|
|
|
[考研] 一志愿中國石油大學（華東） 本科齊魯工業(yè)大學 求調劑 +3 | snw石 2026-03-07 | 3/150 |
|
|
|
[考研] 求調劑 +4 | 呼呼？~+123456 2026-03-05 | 5/250 |
|
|
|
[考研] 268求調劑 +4 | 劉合華 2026-03-05 | 4/200 |
|
|
|
[考研] 求調劑，學校研究所都可以，材料與化工267分 +6 | wmx1 2026-03-05 | 6/300 |
|
|
|
[考研] 一志愿武漢理工大學-085602-總分296分-求調劑 +7 | 紫川葡柚 2026-03-04 | 7/350 |
|
|
|
[考研] 求調劑 +7 | 博斯特525 2026-03-04 | 7/350 |
|