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常用的在線毒理數(shù)據(jù)庫---1
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對于任何新的化學實體(NCE)，特別是潛在的新藥，進行安全性評估第一步是首先檢索相關線毒理數(shù)據(jù)庫已知的分子、其結構和治療方法或功能類類似物的毒性資料。 這就需要我們充分地檢索文獻或者相關毒性數(shù)據(jù)庫。本文就簡要介紹一下常用的在線毒理數(shù)據(jù)庫。 Pubmed 該數(shù)據(jù)庫是一個摘要數(shù)據(jù)庫，囊括了全球范圍內發(fā)表的醫(yī)學和生命科學相關的學術期刊文章、綜述、會議論文和其他文獻。網上相關教學視頻很多，大家可以自行學習。(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/) FDA數(shù)據(jù)庫 PubChem 即有機小分子生物活性數(shù)據(jù)，是一種化學模組的數(shù)據(jù)庫，目前由美國國家生物技術信息中心維護。主要包含小分子，但也包含較大的分子，例如核苷酸，碳水化合物，脂質，肽和化學修飾的大分子。該數(shù)據(jù)庫收集有關化學結構，標識符，化學和物理性質，生物活性，專利，健康，安全，毒性數(shù)據(jù)等許多信息。 (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov) INCHEM INCHEM數(shù)據(jù)庫平臺隸屬于世界衛(wèi)生組織，平臺可以提供快速、便捷地查詢獲取數(shù)千份關于化學品風險和化學品健全管理的完整文本文件。 截至2023年8月15日，IPCS INCHEM數(shù)據(jù)庫平臺系統(tǒng)收錄了8544種化學品相關信息數(shù)據(jù)。使用者可以通過化學品和CAS登記號進行檢索查詢。 (https://inchem.org/#/) RTECS 化學物質毒性數(shù)據(jù)庫（RTECS，Registry of Toxic Effects of Chemical Substances）是一個記錄化學物質毒性資料的數(shù)據(jù)庫，隸屬于美國國家職業(yè)安全衛(wèi)生研究所（NIOSH）。主要包括以下六大類化學物質的毒性數(shù)據(jù)：直接刺激性（Primary irritation）、致突變性（Mutagenic effects）、對生殖的影響（Reproductive effects，即致畸性）、致腫瘤性（Tumorigenic effects）、急性毒性（Acute toxicity）和其他多劑量毒性。 https://www.cdc.gov/niosh/npg/npgdrtec.html IRIS 綜合風險信息系統(tǒng)(IRIS,Integrated Risk Information System)隸屬于美國環(huán)境保護署(EPA)，是一個專門收集化學物質在長期暴露下對人體健康產生慢性影響的基礎毒性數(shù)據(jù)庫。IRIS數(shù)據(jù)庫可以上網查詢，其收錄了550多種化學物質的相關信息。（https://www.epa.gov/iris/） ATSDR ATSDR(Agency for Toxic Substances and Disease Registry )是美國衛(wèi)生與公眾服務部下屬的一個聯(lián)邦公共衛(wèi)生機構。其受國會授權的指示，履行有關環(huán)境中有害物質對公眾健康影響的具體職能。該數(shù)據(jù)庫提供詳細的Tox profiles，該數(shù)據(jù)收載了較多的ICH Q3D 未收載的元素雜質的毒性報告。 （https://atsdr.cdc.gov/az/a.html） 化學物質毒性數(shù)據(jù)庫 數(shù)據(jù)庫為化學品毒性數(shù)據(jù)庫，收載約15萬個化合物的有關毒理方面的數(shù)據(jù)。（https://www.drugfuture.com/toxic/） 其它請蟲友來補充。 |
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毒理學的相關數(shù)據(jù),如急性毒性試驗、長期毒性試驗、遺傳毒性試驗、生殖毒性試驗、致癌毒性試驗、過敏性試驗等的相關研究數(shù)據(jù) 1、化學物質毒性數(shù)據(jù)庫 https://www.drugfuture.com/toxic/ 數(shù)據(jù)庫說明:本數(shù)據(jù)庫為化學品毒性數(shù)據(jù)庫，收載約15萬個化合物的有關毒理方面的數(shù)據(jù)。 2、急性毒性數(shù)據(jù)庫 https://www.cerc.usgs.gov/data/acute/acute.html 數(shù)據(jù)庫說明：本數(shù)據(jù)庫為哥倫比亞環(huán)境研究中心對 410 種化學物質和 66 種水域動物所進行的 4,901 項急性毒性測試結果。 3、化合物毒性相關數(shù)據(jù)庫 Toxnet https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ 數(shù)據(jù)庫說明：美國國家醫(yī)學圖書館的化合物毒性相關數(shù)據(jù)庫，包括藥品毒理學、危險化學品和其它相關領域的信息。 4、NTP https://manticore.niehs.nih.gov/cebssearch 數(shù)據(jù)庫說明：美國國家毒理部網站。 5、厚生勞動省 https://anzeninfo.mhlw.go.jp/user/anzen/kag/sokatutbl.htm 網站說明:該網站為日本網站,具體操作示例如下。 6、Toxinfo https://www.toxinfo.io 數(shù)據(jù)庫說明:搜索毒理、危險化學品和環(huán)境健康信息的免費數(shù)據(jù)庫。 7、ChemBlink https://www.chemblink.com/indexC.htm#opennewwindow 數(shù)據(jù)庫說明:提供化合物的安全技術說明書,說明書中毒性一欄(Toxicological Information)會提供化合物的一些毒性數(shù)據(jù)。 8、Summary of Product Characteristics (SmPC) https://www.medicines.org.uk/emc/ 網站說明:擁有超過14000份文件,所有這些文件都經過了英國或歐洲的藥品許可政府機構的檢查和批準。該網站可以查詢藥品安全限度相關的信息。 9、ECHA database of registered compound data https://echa.europa.eu/informati ... gistered-substances 網站說明：歐洲化學品管理局，是歐盟的一個機構。執(zhí)行歐盟的化學品立法來保護公眾的健康和環(huán)境。 10、上海有機所物質毒性數(shù)據(jù)庫 https://chemdb.sgst.cn/ssdb/main/tox_introduce.asp 數(shù)據(jù)庫說明：收錄了化合物的毒性數(shù)據(jù)， 包括物質的各種毒性實驗數(shù)據(jù)、 美國研究狀況和化合物毒性標準、 各國職業(yè)場所化合物毒性暴露限度、 毒性作用、 相關參考文獻等信息。該網站需要注冊后才可使用。 12、QSAR Toolbox 13、OECD Existing Chemicals Database https://hpvchemicals.oecd.org/UI/Search.aspx OECD數(shù)據(jù)庫， OECD Existing Chemicals Database，是由經合組織OECD聯(lián)合各成員國和其他機構建立的免費數(shù)據(jù)庫�？赏ㄟ^CAS號或化合物名搜索，可提供化合物詳細的OECD的評估報告，提供詳細的毒性數(shù)據(jù)及NOEL等值，方便毒性判斷和PDE的計算。該數(shù)據(jù)庫還與日本JECDB數(shù)據(jù)庫（Japan Existing Chemical Database ）連通。網址：https://dra4.nihs.go.jp/mhlw_data/jsp/SearchPage.jsp。 14、IPCS（International Programme on Chemical Safety，國際化學品安全規(guī)劃小組）數(shù)據(jù)庫 https://www.ilo.org/global/topic ... /lang--en/index.htm IPCS是由世界衛(wèi)生組織、國際勞工組織和聯(lián)合國環(huán)境規(guī)劃署共同成立的有關化學品安全的國際合作機構，開展化學品對人體健康和環(huán)境風險的評價，包含動物試驗結果、人體和環(huán)境暴露及安全性評價，其網站也會公布特定化合物的CICAD（Concise International Chemical Assessment Document, 簡明國際化學品評估文件）及可接受攝入量,國際認可度高，可參考使用。 15、Carcinogenicity Database數(shù)據(jù)庫https://carcdb.lhasalimited.org Carcinogenicity Database由Lhasa Ltd.公司開發(fā)的免費數(shù)據(jù)庫，提供比CPDB更加詳細的TD50值獲得的試驗過程。Lhasa Ltd.公司也開發(fā)了Derek、Meteor、Vitic和Zeneth等預測軟件，其中Derek被藥監(jiān)機構廣泛認可。Carcinogenicity Database收錄了7745項慢性暴露致癌性研究，涵蓋了1726種化學物質。該數(shù)據(jù)庫建立在Lois swisky Gold和她的團隊在1980年至2005年間創(chuàng)建致癌效力數(shù)據(jù)庫(CPDB)的基礎上。來自CPDB數(shù)據(jù)集的一些化合物已被納入拉薩致癌性數(shù)據(jù)庫,同時也收錄了一些美國國家毒理學計劃（NTP）上的一些數(shù)據(jù)。 16、CPDB數(shù)據(jù)庫 https://files.toxplanet.com/cpdb/cpdb.html CPDB(Carcinogenic Potency Database，致癌性數(shù)據(jù)庫)，由加利福尼亞大學和勞倫斯伯克利實驗室開發(fā)，收錄了自1950年代以來進行的6540項慢性、長期動物癌癥實驗結果的標準化分析，只提供1980~2011年間的信息，現(xiàn)已不再更新。CPDB收錄的毒理學數(shù)據(jù)（鼠傷寒沙門氏菌Ames試驗結果、不同種屬動物的TD50等）被各國藥監(jiān)機構廣泛認可，可直接使用，一般選擇最低的TD50值進行AI（Acceptable Intakes，可接受攝入量）值計算。 |
2樓2023-12-14 12:28:28
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化合物查詢數(shù)據(jù)庫化學信息 1.chemspider https://www.chemspider.com/ 查找化合物毒理數(shù)據(jù)安全性的數(shù)據(jù)庫 1.TOXNET（TOXicology data NETwork，毒理學數(shù)據(jù)網絡） 鏈接： https://toxnet.nlm.nih.gov/ 2. CPDB：致癌性數(shù)據(jù)庫 鏈接： https://toxnet.nlm.nih.gov/cpdb/ 3.RTECS ：化學物質毒性數(shù)據(jù)庫（藥物在線提供） 鏈接： https://www.drugfuture.com/toxic/ 4.化學專業(yè)數(shù)據(jù)庫-中國科學院上海有機化學研究所版權所有 鏈接： https://chemdb.sgst.cn/scdb/default.htm 5.ECHA（European chemicals agency,歐洲化學品管理局） 鏈接： https://echa.europa.eu/da/home 6.IPCS (International programme on chemical safety) |
3樓2023-12-14 12:31:36
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藥品包材系統(tǒng)毒理學風險評估常用方法 2022年05月11日分享到：本文就藥包材系統(tǒng)毒理學風險評估的定義、相關安全閾值以及風險評估方法進行解析探討，共探對已知化合物中可能存在的風險進行科學評估的關鍵要素。 對于藥品包裝材料、工藝組件、相關原材料等的毒理學風險評估，是指基于化合物中的可提取物及浸出物可能帶來的風險進行的評估。 毒理學風險評估基本方法 檢索數(shù)據(jù) 可提取物 / 浸出物的相關毒理學數(shù)據(jù)， 參考閾值 參考權威數(shù)據(jù)庫的人體或動物試驗數(shù)據(jù)及國內外監(jiān)管部門 / 權威組織機構提供的毒理學閾值， 綜合推導 結合藥品信息以及相關毒理學評估指導原則，推導得到人體可耐受安全閾值。 對比評價 通過可提取物/浸出物的含量與人體可耐受安全閾值的比較，對其可能在人體產生的毒理學風險進行評價 不同指導原則或組織機構對人體可耐受安全閾值有不同的命名，其含義類似，常用于藥品包材的人體可耐受安全閾值有： QT 界定閾值，Qualification Threshold、 SCT 安全性閾值，Safety Concern Threshold、 AET 分析評價閾值，Analytical Evaluation Threshold、 PDE 人每日允許最大暴露量，Permitted Daily Exposure、 AI 可接受攝入量，Acceptable Intake、 TTC 毒理學關注閾值，Threshold of Toxicological Concern等。 01毒理學關注閾值 TTC 毒理學關注閾值 TTC 是根據(jù)結構相關的化合物的毒性，推測出的無不良反應的暴露水平。當?shù)陀谠摫┞端綍r，無論化合物是否具有毒性數(shù)據(jù)，在終身服用的情況下對人體健康都不會產生明顯的危害。[1] TTC 法是相容性研究中，針對可提取物/浸出物的安全性評價所采用的毒理學風險評估方法之一，使用此法的主要優(yōu)點是可評估低暴露風險的同時，無需特定化學物質的動物毒性數(shù)據(jù)。因此，對于缺乏毒理學數(shù)據(jù)的的化合物，推薦使用 TTC 閾值進行評估。 多年來 TTC 法一直被各權威機構組織用于評估相關產品中化合物的安全性，如美國 FDA 用此法篩選包裝遷移物的安全性；FAO / WHO食品添加劑聯(lián)合專家委員會 JECFA 用此法篩選食品添加劑的安全性。[2] 對于具有基因毒警示結構的致癌化合物，在10-6 致癌風險情況下的TTC閾值為0.0025μg / kg /天，即0.15μg /天（使用60kg 人體體重計算），其在10-5 致癌風險情況下的 TTC 閾值為0.025μg / kg /天，即1.5μg /天。該TTC閾值不適用于已知的致癌概率高的化合物，如類黃曲霉素物質、氧化偶氮或亞硝基物質、聯(lián)苯胺物質。 對于非致癌化合物，根據(jù)化合物結構，使用 Cramer 的結構分類決策樹進行分類。Cramer 決策樹分類是根據(jù)化合物分子結構反映的毒性大小將化合物分成3類：其中 Cramer Ⅲ 類毒性最大，具有復雜結構，代謝物到反應產物具有潛在毒性；Cramer Ⅱ 類毒性居中，無明顯的潛在毒性；Cramer Ⅰ類具有簡單結構，可有效代謝成為無毒物質。 另外，對于有機磷酸酯及氨基甲酸酯類物質，由于具有已知的神經毒性，對其單獨歸類。甾體類物質、具有生物累積特性的物質如多鹵化二苯并二惡英、二苯并呋喃、聯(lián)苯類物質由于其毒性較大，未被列入 TTC 閾值使用范圍內。 Cramer 分類的限值是基于 613 個化合物的 2941 個試驗得到的NOAEL（ No Observed Adverse Effect Level ）值，通過應用不確定因子如種內、種間差異不確定因子，暴露時間轉換因子等，推導得到的最保守的限值，作為每類化合物的慢性口服暴露的 Cramer 分類限值。[3,4] 化合物是否具有基因毒警示結構或 Cramer 分類，可以通過軟件進行預測，常用的軟件包括 Toxtree，QSAR 等。各類物質的 TTC 閾值如下表所示： 表1-1 TTC閾值描述[3,4] 對于基因毒雜質，根據(jù)藥物臨床使用差異，例如疾病的治療周期、嚴重程度等，還可進一步提高閾值限度。ICH M7 根據(jù)致突變雜質每日攝入量（對應10-5 患癌風險）與治療天數(shù)的線性關系，根據(jù)終生治療所用的 TTC 水平（即1.5μg /天）進行計算，得到了不同治療時長下的致突變雜質可接受攝入量，如下表所示。[5] 表1-2 單個基因毒性有機化合物的可接受攝入量[5] 表1-3 多個基因毒性有機化合物（≥3個）的總可接受攝入量[5] 當前的 TTC 閾值是基于慢性動物研究得到的，考慮了終生暴露的情況。然而，作為急性接觸的藥品，TTC 閾值可能過于保守。有文獻指出，通過對非基因毒性物質的急性經口暴露 TTC 閾值研究，可以將 Cramer III 類物質的 TTC 閾值 90μg /天（1.5μg / kg /天）乘以因子 3，用于 Cramer III 物質急性暴露（小于 24 小時）的 TTC 閾值是合理的，即 Cramer III 類物質的急性 TTC 閾值為270ug /天（4.5ug / kg /天，60kg 體重）。[6] 02 安全閾值 SCT/QT 安全性閾值SCT，是根據(jù)基因毒致癌物質的TTC閾值規(guī)定的，在該閾值以下，對化合物的致癌毒性和非致癌毒性的擔憂均可忽略不計。 界定閾值QT，是美國產品質量研究協(xié)會PQRI（Product Quality Research Institute）對于吸入制劑中不含基因毒警示結構的化合物的推薦閾值，對非基因毒性或致癌性化合物，在該閾值以下，對于化合物的非致癌性作用的擔憂可忽略不計。 PQRI工作組建議： 對經口吸入制劑和鼻腔制劑（OINDPs，Orally Inhaled or Nasal Drug Products）中遷移物的 SCT 為0.15μg /天，QT值為 5μg /天； 對于腸道外藥品（PDP，Parenteral Drug Products）中的靜脈注射、皮下注射以及肌肉注射產品，推薦使用 SCT 值 1.5μg /天；對于PDP中的非基因毒性或致癌性化合物，在缺乏一般毒理學數(shù)據(jù)和確定的刺激或致敏潛力的情況下，也可以使用 QT 值 5μg /天評估。 對于已知毒性特別強的物質，如，如亞硝胺類（N-nitrosamine）、多環(huán)芳烴（PAHs或PNAs）或 2-巰基苯并噻唑（2-MBT）等，不可采用以上兩種評估方法，需根據(jù)具體毒理學數(shù)據(jù)或相關法規(guī)指導原則要求制定更低的可接受限度。[7,8,9] 03 分析評價閾值AET 分析評估閾值 AET 是指從 SCT 計算并用于潛在毒理學評估的識別閾值。AET 需先根據(jù) SCT 以及藥品單位使用劑量計算出 AET 估值，然后根據(jù)所使用的分析方法，評估方法的不確定性，得到 AET 終值。目前一般采用2種方法，一是使用與標準品比較的響應因子的方法，二是使用不確定度為 50% AET 估值的方法確定，二者取較大值。超過AET的物質，化學家應開始識別特定可提取物并將其報告以進行潛在毒理學評估。 對 OINDP 產品，用于 AET 計算的 SCT 為 0.15μg /天；對 PDP 產品中的靜脈注射、皮下注射以及肌肉注射產品，推薦使用 SCT 值 1.5μg /天計算 AET。 需注意的是：AET 不是控制閾值，而是識別和潛在毒理學評估的觸發(fā)值。超過 AET 的物質，如在藥品與包裝容器系統(tǒng)的相容性研究，超過 AET 的可提取物，需要化學家對進行定性定量分析，識別化合物結構，并由毒理學家對其進行特定的毒理學評估。[7,8] 04 毒理學風險評估方法 對于基因毒物質超過 TTC 閾值或非基因毒物質超過 QT 或 SCT 的化合物，需要根據(jù)其自身毒理學數(shù)據(jù)，進一步進行毒理學風險評估。目前，藥品與包裝容器系統(tǒng)的相容性研究方面，針對可提取物/浸出物的安全性評價主要采用三種毒理學風險評估方法，參照 ICH 體系推薦的 PDE 法，AI 法以及上期所述的 TTC 法。本期主要圍繞 PDE 法及 AI 法進行介紹探析。 1PDE 法人每日允許最大暴露量PDE指的是某一化合物被允許攝入而不產生毒性的日平均最大劑量。低于該閾值，化合物將不會產生危害。PDE法主要適用于非基因毒致癌化合物的毒理學評估，ICH Q3C藥品殘留溶劑指導原則以及ICH Q3D元素雜質指導原則給出了推導方法。該方法是基于毒理學研究中獲得的無可見（有害）作用水平NO(A)EL或者最低可見（有害）作用水平LO(A)EL，將其除以一系列安全系數(shù)（F1至F6）得到的。計算公式如下： 其中 BW 為質量調整系數(shù)，ICH 假設任一性別的任意成人體重為 50kg。[10,11] 對產品中潛在的化合物進行毒理學風險評估，首先需要確定化合物相關的關鍵評估終點 POD（Point of Departure），確定用于評估化合物在產品中的毒理學閾值（如PDE）的數(shù)據(jù)。確定化合物相關的 POD 主要分為以下兩方面 STEP 1 識別化合物與人體相關的潛在危害。危害識別是確定待評估化合物的毒性作用：如全身毒性、致癌性、生殖發(fā)育毒性、刺激性、致敏性等。危害識別需要通過毒理學數(shù)據(jù)的檢索，獲得相關毒理學數(shù)據(jù)，并對數(shù)據(jù)的可靠性、相關性、充分性進行評估。 可靠性 評價毒理學研究或文獻數(shù)據(jù)的質量，評價研究發(fā)現(xiàn)的明確和可信證據(jù)的實驗過程和結果的描述方式，如試驗數(shù)據(jù)是否參考GLP指南執(zhí)行、文獻是否源于國家或行業(yè)標準報告； 相關性 對數(shù)據(jù)和/或測試的范圍適合于特定危害識別和危害表征，通常需要考慮毒理學數(shù)據(jù)與產品實際應用的相關性，如試驗條件的暴露途徑、暴露時長、預期暴露人群等是否與產品信息一致； 充分性 確定數(shù)據(jù)對危害/危險評定有用，可以通過不同試驗結果相互支持，進而評估化合物的危害。 進行危害表征，即對化合物危害進行定性或定量描述。通常使用劑量 — 反應關系評定，評定的參數(shù)通常為NOAEL、LOAEL 數(shù)據(jù)，或通過基準劑量模型得到的BMD（Benchmark Dose）值，該數(shù)據(jù)可以通過相關文獻的動物試驗獲得。[12] STEP2 化合物的毒理學關鍵評估終點（POD），以人類流行病學或人類相關毒理學數(shù)據(jù)為重點，其次是選擇哺乳動物相關體內毒理學試驗數(shù)據(jù)。 確定關鍵評估終點后，可以通過一系列修正因子進行修正，包括對于種內差異、種間差異、暴露時間、途徑轉換等的修正，得到與人體相關的毒理學閾值。 向上滑動 查看表4-1 參照 ICH Q3C 及 Q3D，F(xiàn)1 表征種間差異，如大鼠外推到人類取值 5，小鼠外推到人類數(shù)據(jù)取 12 等；F2 表征種內差異，一般默認使用動物試驗推導，F(xiàn)2 取 10；F3 表征暴露時間的差異，如嚙齒類動物亞慢性暴露外推至人類慢性暴露，取值為 5；F4 表征毒性嚴重性，如化合物產生嚴重毒性如非基因毒致癌性、神經毒性或生殖發(fā)育毒性的情況下可以應用的因子；F5 表征劑量效應參數(shù)，取值范圍為 1~10 之間；F6 表征途徑轉換因子，對于特定的給藥途徑無相關毒理數(shù)據(jù)的情況，可以使用途徑外推法進行閾值的換算，如 ICH Q3D 中對于口服至腸道外或吸入暴露途徑推薦的外推因子。[11]根據(jù) ICH Q3C 及 Q3D 規(guī)定的修正因子如下表所示。 表4-1 用于PDE推導的修正因子[10,11] 2AI 法[5] ICH M7 指南討論了具有陽性致癌性數(shù)據(jù)的致突變雜質的可接受攝入量 AI 的推導，并指出對于已知的致突變致癌物質，在具有充足致癌數(shù)據(jù)的情況下，推薦根據(jù)致癌效力和線性外推計算特定化合物的可接受攝入量，而不是單純的基于 TTC 閾值。 ICH M7 推薦使用 TD50 法計算已知致突變致癌物質的AI值，即根據(jù)嚙齒動物的致癌性數(shù)據(jù) TD50 值（50% 腫瘤發(fā)生率，即 1：2 的癌癥風險概率）計算化合物特定的可接受攝入量，將 TD50 除以 50000，可以線性外推到 10-5 的腫瘤發(fā)生率下的劑量（10-5 為可接受的終生致癌風險水平）。計算公式如下： AI = TD50 ÷ 50000 × BW 對于致癌性數(shù)據(jù) TD50值的檢索，推薦使用的數(shù)據(jù)庫為CPDB（Carcinogenicity Potency Database）。采用的 TD50數(shù)據(jù)需取自最敏感物種和對誘導最敏感的腫瘤發(fā)生部位產生的數(shù)據(jù)，通常認為該數(shù)據(jù)也適合所有給藥途徑，而對于特殊給藥途徑（如吸入給藥），應根據(jù)具體情況進行逐案評估。需要注意的是，推導 AI 時需考慮已有的致癌性數(shù)據(jù)與人類的相關性，對此，ICH M7 以對氯苯胺和甲基氯為例進行了說明，在此不做贅述。 除 TD50 法外，也可以使用國際公認機構所采用的方法計算可接受攝入量或直接使用監(jiān)管機構已公布的測定數(shù)據(jù)，如使用基準劑量代替 TD50 值作為致癌效價的量化指標，例如基準劑量置信區(qū)間下限 10%（BMDL10，有 95%的概率確信預估的最低劑量不會導致嚙齒類動物的致癌率超過10%）。通過簡單地將 BMDL10 除以10000來線性外推至十萬分之一的發(fā)生率；美國環(huán)保部會通過相關致癌性試驗數(shù)據(jù)，推算出致癌斜率因子 SF（Slope Factor，1mg / kg /天劑量下的癌癥發(fā)生率），可以通過SF值計算化合物特定的可接受攝入量。將 10-5 除以 SF，可以線性外推到 10-5 的腫瘤發(fā)生率下的劑量。 小結 綜上，已知化合物中，基因毒物質超過 SCT 或非基因毒物質超過 QT的化合物，需要根據(jù)其自身毒理學數(shù)據(jù)，進一步進行毒理學風險評估——目前主要采用三種評估方法：PDE 法、AI 法及 TTC 法。對于非基因毒致癌化合物的毒理學評估多用 PDE 法；對于具有陽性致癌性數(shù)據(jù)的致突變雜質，需使用 AI 法進行評估；在目標化合物數(shù)據(jù)有限的情況下，可以通過構效關系采用 TTC 法進行評估。 |
14樓2023-12-14 13:43:48
15樓2023-12-15 03:38:25
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q3c（r8）：雜質：殘留溶劑的指導原則 附錄 3：建立暴露限度的方法 gaylor-kodell 風險評估方法（gaylor, d, w. and kodell, r. l.: linear interpolationalgoeithm for low dose assessment of toxic substance. j environ. pathology, 4, 305, 1980）適合 1 類致癌溶劑。只有掌握了可信賴的致癌數(shù)據(jù)，才可以用數(shù)學模型外推來建立暴露限度。1 類溶劑的暴露限度應基于未觀察到作用水平（noel）并使用較大的安全因子（如 10000 到 100000）來確定。這些溶劑的檢測和定量應采用先進的分析技術。根據(jù)設定藥物中溶劑暴露限度的方法（藥典論壇，1989 年 11 月～12 月）和 ipcs用于評估化學品對人體危害的方法（環(huán)境衛(wèi)生標準 170，who，1994）計算 pde 值，建立了本指導原則中 2 類溶劑的可接受暴露限度。這些方法與 usepa（iris）和usfda （紅皮書）采用的方法及其他一些方法相似。在此概述這種方法有助于更好地理解 pde 值的由來。在使用本文件第 4 節(jié)表中的 pde 值時不必再進行這些計算。pde 是由大多數(shù)相關動物研究中的未觀察到作用水平（noel）或觀察到作用的最低水平（loel）得出的，如下：pde =（noel × 體重調節(jié)/）f1 × f2 × f3 × f4 × f5 （1）pde 首選用 noel 得出計算。如果沒有 noel 值，可用 loel。此處用于將數(shù)據(jù)與人體關聯(lián)起來的校正因子與環(huán)境衛(wèi)生標準（環(huán)境衛(wèi)生標準 170，世界衛(wèi)生組織，日內瓦，1994 年）中的“不確定系數(shù)”及藥典論壇中的“校正因子”及“安全因子”屬于同一類。無論何種給藥途徑，在所有計算中均假定全身暴露量為 100 %。 校正因子如下： f1 = 考慮物種間差異的因子 f1 = 5，適用于從大鼠外推到人 f1 = 12，適用于從小鼠外推到人 f1 = 2，適用于從犬外推到人 f1 = 2.5，適用于從家兔外推到人 f1 = 3，適用于從猴外推到人 f1 = 10，適用于從其他動物外推到人 f1 考慮了相關物種及人的表面積與體重的比值。體表面積計算公式如下： s = km0.67 （2）其中，m = 體重，常數(shù) k 取 10。 公式中的體重見表 a3.1。f2 = 10，考慮個體差異的因子15 所有有機溶劑一般取因子 10，本指導原則中一致地采用 10。 f3 = 考慮短期暴露的毒性研究的可變因子 f3 = 1，研究時間至少為動物壽命一半（嚙齒動物或兔為 1 年，貓、狗和猴為 7 年）。 f3 = 1，涵蓋整個器官形成期的生殖研究。 f3 = 2，為期 6 個月的嚙齒動物研究，或為期 3.5 年的非嚙齒動物研究。 f3 = 5，為期 3 個月的嚙齒動物研究，或為期 2 年的非嚙齒動物研究。 f3 = 10，持續(xù)時間更短的研究。 在所有情況下，對研究時間介于上述時間點之間的研究應用較大的因子，如對為期 9 個月的嚙齒類動物毒性研究采用因子 2。 f4 = 在諸如非遺傳毒性致癌性、神經毒性或致畸性等嚴重毒性的情況下可應用的 因子。在生殖毒性研究中采用以下因子： f4 = 1，與母體毒性有關的胎兒毒性 f4 = 5，無母體毒性的胎兒毒性 f4 = 5，有母體毒性的致畸反應 f4 = 10，無母體毒性的致畸反應 f5 = 未確定無反應水平時可應用的可變因子 在只有 loel 可用時，根據(jù)毒性的嚴重程度，可以使用高達 10 的因子。體重調整假設任何成年人的體重為 50 kg（不論性別）。相對于這類計算中常用的60 kg 或 70 kg 標準體重，較小的體重提供了額外的安全因子。有些成年患者體重小于50 kg。在確定 pde 時，對這些患者應考慮對固有的安全因子進行調整。如果專供兒童使用的處方中含有溶劑，針對較輕的體重進行調整或許是合適的。 舉例說明該公式的應用，考慮小鼠中乙腈毒性研究（總結于 pharmeuropa 第 9 卷第 1增補本，1997 年 4 月，第 s24 頁）。算出 noel 為 50.7 mg/kg/天。本研究中乙腈的 pde 計算如下：pde =50.7 mg kg-1 天-1 ×50 kg= 4.22 mg/天 12 ×10 ×5 ×1 ×1 在本例中， f1 = 12，考慮從小鼠外推到人f2 = 10，考慮人的個體差異16 f3 = 5，因為研究的持續(xù)時間只有 13 周 f4 = 1，因為未發(fā)現(xiàn)嚴重毒性 f5 = 1，因為已測得無反應水平 表 a3.1：本文中用于計算的值。 大鼠體重 425 g 小鼠呼吸量 43 l/天 妊娠大鼠體重 330 g 家兔呼吸量 1440 l/天 小鼠體重 28 g 豚鼠呼吸量 430 l/天 妊娠小鼠體重 30 g 人呼吸量 28,800 l/天 豚鼠體重 500 g 犬呼吸量 9,000 l/天 恒河猴體重 2.5 kg 猴呼吸量 1,150 l/天 家兔體重（無論是否妊娠） 4 kg 小鼠的飲水量 5 ml/天 比格犬體重 11.5 kg 大鼠的飲水量 30 ml/天 大鼠呼吸量 290 l/天 大鼠的攝食量 30 g/天 用理想氣體方程（pv＝nrt）將吸入研究中采用的氣體濃度的單位由 ppm 轉換為mg/l 或 mg/m3。以大鼠吸入四氯化碳（分子量 153.84）的生殖毒性研究（見pharmeuropa 第 9 卷第 1 增補本，1997 年 4 月，第 s9 頁）為例。 nv=prt =300 × 10-6atm × 153840 mg mol-1 0.082 l atm k-1 mol-1 × 298 k =46.15 mg 24.45 l = 1.89 mg/l 用 1000 l = 1 m3 將單位轉換為 mg/m3。 |
16樓2023-12-15 09:30:21
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FDA新藥審評程序包括新藥臨床試驗申請ind申報和新藥申請NDA申報兩個過程，申請人在完成新藥臨床前研究后，便可向FDA提出IND申請，若FDA在收到后30天內未提出反對意見，申請人便可自行開展新藥臨床研究。仿制藥申請通常被認為是簡短的，因為這類申請不需要提供臨床前動物和臨床人體數(shù)據(jù)來證明其安全性和有效性。下面來看一下什么是IND申報、NDA申報和ANDA申報？ 1、IND申報 IND主要目的是提供足夠信息來證明藥品在人體進行試驗是安全的，以及證明針對研究目的的臨床方案設計是合理的。IND主要包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗申請，其中Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗為初期臨床試驗，是療效的探索階段；Ⅲ期臨床試驗為擴大臨床試驗，是療效的驗證性階段，只有在初期臨床試驗IND獲準后，申請人才可以提交擴大臨床試驗申請。 美迪西臨床注冊(IND)申報服務平臺深入了解中國和美國法規(guī)政策環(huán)境以及其對化藥的技術要求，能為國內客戶提供CFDA的IND申報，USFDA的IND/ANDA申報服務；能為國外客戶提供CFDA的IND/ANDA申報服務。美迪西臨床注冊申報平臺的服務對象不僅包括在美迪西做整套臨床前研究的客戶，還包括有單獨臨床注冊申報需求的藥界同行。 在IND申報階段，F(xiàn)DA一般規(guī)定（最低限度）藥品申辦者必須：（1）做該藥的藥理研究；（2）在至少二種動物身上進行急毒試驗；（3）按照該藥預想的用途進行為期二個星期至三個月的短期研究。一旦臨床前研究結束，動物試驗并沒有結束隨之完成，許多時間更長、更專項的研究如慢性、抗癌試驗將在整個新藥申請過程中進行。 臨床前研究用來評估: （1）藥品的藥理學現(xiàn)象和作用機理(MOA)；（2）藥物毒性特征和毒性靶器官；（3）藥物吸收、分布、代謝和排泄(ADME)。當藥品申辦者認為它已具有足夠的數(shù)據(jù)證明該藥是安全時，就可準備向FDA提交新藥臨床研究申請（IND）。本質上IND只是一個建議，通過這個建議，藥品申辦者獲得FDA的許可，開始在人身上進行試驗。 2、NDA申報 當人體試驗第三階段完成，所需非臨床試驗已告結束，則可以出具一套資料，向FNS申請新藥上市許可之核準，NDA主要目的是確保上市藥品安全有效和質量可控。以植物藥NDA為例，F(xiàn)DA認為除其在質量標準方面與化學藥品確有不同之外，在安全性和有效性方面二者應符合相同上市標準。因此FND對植物藥NDA在安全性和有效性方面的審批要求與相同適應證的化學藥品相同，但在質量標準方面可有所不同。 植物藥NDA申報材料與化學藥品類似，主要包括以下內容：CMC數(shù)據(jù)、非臨床藥理和毒理數(shù)據(jù)、人體藥代動力學和生物利用度數(shù)據(jù)、微生物數(shù)據(jù)、臨床數(shù)據(jù)、安全性數(shù)據(jù)更新報告、統(tǒng)計學數(shù)據(jù)、病例報告表、有關專利情況、樣品、包裝及標簽等。 一般符合以下情況均可向FDA提出NDA申請： （1）新分子實體 (NME)； （2）新化學實體（NCE）； （3）原批準藥品相同化學成分的新鹽基、新酯基； （4）原批準藥品的新配方組成； （5）原批準藥品的新適應癥（包括處方藥轉非處方藥使用）； （6）新劑型、新給藥途徑、新規(guī)格（單位含量）； （7）兩種以上原批準藥品的新組合。 3、ANDA申報 ANDA的申請即為“復制”一個已被批準上市的產品。其中，這里的“復制”是指其與該上市藥品具有相同的活性成分、劑型、規(guī)格、服用方式及適應癥等。仿制藥申請被稱為簡短的 (abbreviated)，是因為這類申請不需要提供臨床前（動物）和臨床（人體）數(shù)據(jù)來證明其安全性和有效性。取而代之的是，仿制藥申請者必需提供產品生物等效性的證明材料（比如與原研藥相比沒有區(qū)別）。一旦此類藥品獲得批準，申請者可以生產并上市這一安全有效且價格低廉的替代物。 BE試驗是為了比較仿制藥和原研藥體內吸收程度和吸收速率，因此提供源于BE試驗的數(shù)據(jù)是ANDA申報資料中一個關鍵的組成部分。與評估藥學等效性一起，確立生物等效性允許在藥政監(jiān)管層面上做出治療等效性的結論。 |
20樓2024-06-11 16:15:17
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