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我太秀了銅蟲 (小有名氣)
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《Nature》系列研究進(jìn)展：源井生物助力發(fā)現(xiàn)抗癌新靶點(diǎn)，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)降低腫瘤惡性
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雙皮質(zhì)素樣激酶1（DCLK1）作為一種新興的癌癥干細(xì)胞標(biāo)志物，在腫瘤發(fā)生過(guò)程中被激活，從而賦予細(xì)胞癌癥干細(xì)胞特性并促進(jìn)轉(zhuǎn)移。然而，其在腫瘤中被激活的分子機(jī)制，以及為何選擇性采用特定的可變啟動(dòng)子（AP）模式，仍然尚不清楚。 8月7日，首都醫(yī)科大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在《Nature》子刊《Cell Death & Disease》上發(fā)表了重要研究成果。此次研究中，源井生物為課題組提供了關(guān)鍵載體模型，成為推動(dòng)項(xiàng)目順利開展的重要技術(shù)支撐。論文題為“Hypoxic stimulation of DCLK1 transcription and alternative-promoter switching fuels tumor malignancy in clear cell renal cell carcinoma”。該研究首次揭示，在透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（ccRCC）中，DCLK1 被顯著激活，并伴隨啟動(dòng)子模式的切換，從而偏向長(zhǎng)變體（DCLK1-L）的表達(dá)。機(jī)制上，這一過(guò)程由 低氧–HIF2α–PLOD2 軸介導(dǎo)，并進(jìn)一步激活 β-連環(huán)蛋白（β-catenin），促使其選擇性結(jié)合并激活 α 啟動(dòng)子。研究結(jié)果顯示，PLOD2–DCLK1-L 軸的過(guò)度激活與更高水平的上皮–間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）特征密切相關(guān)，并提示 ccRCC 患者的不良預(yù)后。值得注意的是，通過(guò)藥物靶向 DCLK1-L 干預(yù)該信號(hào)通路，在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中均顯著緩解了腫瘤的惡性進(jìn)展。 研究背景 腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是成人最常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤之一。根據(jù)全球癌癥流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，2020 年因 RCC 導(dǎo)致的死亡人數(shù)高達(dá) 179,368 例，其中大多數(shù)死亡歸因于腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）是 RCC 最常見的組織學(xué)亞型，占所有病例的 70%–90%，并在轉(zhuǎn)移性 RCC 中約占 83%–88%。絕大多數(shù) ccRCC 與 VHL 抑癌基因功能失活及其所引發(fā)的缺氧信號(hào)通路異常密切相關(guān)。 針對(duì) DCLK1 的靶向治療在體外和體內(nèi)均能減輕低氧 PLOD2 豐富的透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌的惡性程度 為評(píng)估抑制該信號(hào)通路的潛在臨床價(jià)值，研究人員將 DCLK1 作為藥物可靶向的關(guān)鍵分子，并選擇了能夠有效抑制 DCLK1 表達(dá)及其磷酸化的特異性抑制劑 DCLK1-IN-1。結(jié)果顯示，DCLK1-IN-1 在低氧條件或 PLOD2 過(guò)表達(dá)的情況下均顯著降低了 DCLK1-L 的誘導(dǎo)水平，從而有效阻斷了低氧和 PLOD2 所驅(qū)動(dòng)的體外上皮–間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）、遷移、侵襲及干細(xì)胞樣特性的獲得。 進(jìn)一步地，研究人員通過(guò)全身給藥 DCLK1-IN-1，驗(yàn)證了其在富含 PLOD2 的 ccRCC 異種移植瘤中的體內(nèi)作用。實(shí)驗(yàn)中，研究人員將 ccRCC 細(xì)胞皮下接種于 NOD/Scid 小鼠體內(nèi)以建立富含 PLOD2 的異種移植瘤，并將形成的大體積移植瘤再次皮下移植至 BALB/c 裸鼠體內(nèi)。攜瘤小鼠隨后隨機(jī)分為 DMSO 對(duì)照組和 DCLK1-IN-1 治療組（n=8/組）。經(jīng) 16 天隔日灌胃給藥（25 mg/kg）后，DCLK1-IN-1 組的腫瘤體積、重量及生長(zhǎng)速率均顯著下降，抑瘤率達(dá) 85.1%。 此外，RT-qPCR 與 IHC 分析結(jié)果顯示，DCLK1-IN-1 治療可明顯抑制富含 PLOD2 的 ccRCC 異種移植瘤中 EMT 表型和干細(xì)胞樣特征：表現(xiàn)為上皮標(biāo)志物 E-鈣黏蛋白顯著上調(diào)，間質(zhì)標(biāo)志物波形蛋白（vimentin）下調(diào)，以及癌癥干細(xì)胞標(biāo)志物 Nanog 的減少。 針對(duì) DCLK1 進(jìn)行靶向治療可減輕體內(nèi)外低氧 PLOD2 豐富的透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌的惡性程度 綜上所述，這些結(jié)果表明，低氧且 PLOD2 高表達(dá)的 ccRCC 患者可能從 DCLK1 靶向抑制中獲益，提示 DCLK1 在該亞群患者中具有潛在的臨床治療價(jià)值。 在本研究過(guò)程中，源井生物為實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施提供了重要的技術(shù)支持。源井生物在基因編輯技術(shù)領(lǐng)域具備豐富的研發(fā)與應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，能夠根據(jù)不同研究需求提供定制化解決方案，涵蓋從載體構(gòu)建、細(xì)胞模型構(gòu)建、CRISPR文庫(kù)體內(nèi)外篩選，到后續(xù)功能驗(yàn)證的全流程支持。 |
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