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生物前沿研究室新蟲 (小有名氣)
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細(xì)胞焦亡和分子機(jī)制
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細(xì)胞死亡可分為非受控的意外性細(xì)胞死亡（accidental cell death，ACD）和可受控的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡（regulated cell death，RCD），RCD在生理?xiàng)l件下也稱為程序性細(xì)胞死亡（programmed cell death，PCD）。 PCD是細(xì)胞的一種自殺機(jī)制，它能夠清除機(jī)體無用或癌變的細(xì)胞，對(duì)于維持人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、發(fā)育和生存有重要的意義，而PCD的異常往往伴隨著疾病的發(fā)生。目前已知的PCD有細(xì)胞凋亡、壞死性凋亡和細(xì)胞焦亡等。 與細(xì)胞凋亡和壞死性凋亡相比較，細(xì)胞焦亡發(fā)生更快、更劇烈，同時(shí)向外釋放眾多促炎因子。 01 細(xì)胞焦亡、細(xì)胞凋亡和壞死性凋亡之間的異同點(diǎn) 細(xì)胞凋亡廣泛參與胚胎發(fā)生、衰老、感染和腫瘤消退等多種生物學(xué)過程。細(xì)胞凋亡的主要形態(tài)學(xué)特征包括細(xì)胞膜起泡、細(xì)胞皺縮、染色質(zhì)凝聚、核碎裂和凋亡小體的形成。 與保留完整細(xì)胞膜的凋亡細(xì)胞不同，壞死性凋亡和細(xì)胞焦亡均擁有各自的執(zhí)行蛋白質(zhì)，分別為混合譜系蛋白激酶樣結(jié)構(gòu)域（mixed lineage kinase domain-like protein，MLKL）及Gasdermin D（GSDMD），且均可易位至質(zhì)膜引起穿孔。因此，在焦亡和壞死性凋亡細(xì)胞中通常可以觀察到細(xì)胞的腫脹和細(xì)胞膜破裂。與細(xì)胞凋亡一致，焦亡細(xì)胞表現(xiàn)為DNA斷裂和染色質(zhì)凝聚，但細(xì)胞核通常保持完整，這與細(xì)胞凋亡和壞死性凋亡中觀察到的細(xì)胞核破裂現(xiàn)象不同。由于細(xì)胞膜受損，致使一些炎癥因子和損傷相關(guān)分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs）分子從焦亡和壞死性凋亡細(xì)胞中釋放出來，隨后引發(fā)強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)。 01細(xì)胞凋亡被認(rèn)為是一種非炎癥過程，在細(xì)胞凋亡中也存在腺苷三磷酸（adenosine triphosphate， ATP） 和高遷移率族蛋白B1（high mobility group protein 1，HMGB1）等特定DAMPs的釋放。在分子機(jī)制方面，胱天蛋白酶（caspase）廣泛參與3種PCD。 02 細(xì)胞焦亡傳統(tǒng)上定義為caspase-1介導(dǎo)的細(xì)胞死亡，但研究顯示其他caspase，如caspase-4、caspase-5、caspase-11均能夠介導(dǎo)并通過GSDMD執(zhí)行細(xì)胞焦亡。 03 而凋亡途徑則由另一組caspase，如caspase-2、caspase-3、caspase-6、caspase-7、caspase-8、caspase-9、caspase-10參與啟動(dòng)和執(zhí)行。壞死性凋亡不同于細(xì)胞焦亡和凋亡，并不依賴于caspase 活性，而是由受體相互作用蛋白激酶（receptor-interacting protein kinase，RIP）1/RIP3介導(dǎo)并通過MLKL執(zhí)行細(xì)胞死亡。盡管對(duì)于壞死性凋亡來說caspase是可有可無的，但caspase-8的失活或缺失卻是壞死性凋亡激活的先決條件。 具體的不同點(diǎn)見表1 DAMPs：損傷相關(guān)分子模式；ATP：腺苷三磷酸；HMGB1：高遷移率族蛋白B1；caspase：胱天蛋白酶；GSDMD：Gasdermin D；RIP：受體相互作用蛋白激酶；MLKL：混合譜系蛋白激酶樣結(jié)構(gòu)域。 02 細(xì)胞焦亡的分子機(jī)制（經(jīng)典通路） 圖1 細(xì)胞焦亡信號(hào)通路 細(xì)胞焦亡需要依賴caspase-1進(jìn)行激活，其中炎癥小體起到重要作用。炎癥小體通常由模式識(shí)別受體（pattern recognition receptors，PRR）、caspase-1前體以及在特定情況下連接這些蛋白質(zhì)的銜接蛋白組成。 在炎癥小體中最常見的PRR包括NOD樣受體（NOD-like receptors，NLRs）、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白（nucleotide-binding, leucine-rich repeat pyrin domain containing protein，NLRP）1、NLRP3、NLRC4和黑色素瘤缺乏因子2 （absent in melanoma 2，AIM2），它們可以被各種內(nèi)源性或外源性刺激激活。 NLRP1識(shí)別炭疽芽孢桿菌致死毒素誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡，NLRC4對(duì)細(xì)菌蛋白質(zhì)反應(yīng)強(qiáng)烈，而AIM2主要由細(xì)菌或病毒感染細(xì)胞中的雙鏈DNA激活。作為研究最為廣泛的PRR，NLRP3受多種因素刺激，包括細(xì)菌毒素、病毒雙鏈RNA、ATP、活性氧以及內(nèi)源性損傷信號(hào)等。 激活后的NLRP3與caspase-1前體以及凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白形成炎癥小體，進(jìn)一步啟動(dòng)細(xì)胞焦亡。研究表明GSDMD是調(diào)控細(xì)胞焦亡的重要底物。通過炎癥小體實(shí)現(xiàn)活化的caspase-1直接切割GSDMD的N端序列，使其成為具有成孔活性的GSDMD-NT，GSDMD-NT轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜形成內(nèi)徑10~14 nm的非選擇性孔，觸發(fā)細(xì)胞的腫脹和細(xì)胞焦亡。 活化的caspase-1也可促進(jìn)白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β前體和IL-18前體蛋白質(zhì)水解，轉(zhuǎn)化為其生物活性形式，隨后借助GSDMD生成的“孔道”向外釋放，增強(qiáng)了機(jī)體的炎癥反應(yīng) 發(fā)自小木蟲IOS客戶端 |
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