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文獻(xiàn)速遞——食物來源外泌體口服制劑的醫(yī)學(xué)應(yīng)用
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相比于靜脈注射等其他給藥方式，口服給藥簡單易行、醫(yī)療成本低且安全性高，可減輕患者痛苦，增強(qiáng)人文關(guān)懷。然而由于胃腸道環(huán)境惡劣，許多口服藥物無法以有效治療濃度到達(dá)靶部位，發(fā)揮治療作用，開發(fā)口服制劑面臨許多挑戰(zhàn)。外泌體是一種由細(xì)胞分泌的囊泡，通過運(yùn)輸?shù)鞍踪|(zhì)、核酸、miRNA等生物活性物質(zhì)作用于受體細(xì)胞，進(jìn)行細(xì)胞間通訊。最近研究者發(fā)現(xiàn)，從蔬菜、水果、乳制品中也可提取出類似于哺乳動物細(xì)胞分泌的外泌體結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，將其命名為食物來源外泌體，這類外泌體憑借低免疫原性、高生物相容性、無毒環(huán)保等優(yōu)勢引起了廣泛關(guān)注。本文總結(jié)了從食物中提取的外泌體作為口服制劑在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用，希望為基于FDEs的口服制劑開發(fā)及應(yīng)用提供理論參考。 口服給藥簡便易行、安全性高，可減輕患者痛苦，提高患者的生活質(zhì)量，增強(qiáng)人文關(guān)懷，相比于其他給藥方式，患者更易接受口服給藥。然而對于一些惡性疾病或慢性疾病，藥物通過口服療效欠佳，往往采用其他給藥方式。例如：對癌癥患者來說，化療、放療及外科手術(shù)切除腫瘤是目前常采用的治療措施，化療藥物一般通過靜脈途徑給藥，但是靜脈給藥往往會帶來嚴(yán)重的不良反應(yīng)，患者需要住院護(hù)理和治療，醫(yī)療成本較高�？诜o藥能夠克服靜脈注射引起局部疼痛和產(chǎn)生不良反應(yīng)的局限性，引起了人們的廣泛關(guān)注。藥物在胃腸道的降解以及小腸上皮細(xì)胞的低滲透性等因素，導(dǎo)致口服給藥的生物利用度低，再加上原料藥性質(zhì)的多樣化、輔料的不確定性、人體生理屏障的存在等都為口服制劑的開發(fā)帶來困難。因此，如何合理設(shè)計(jì)口服制劑、減少藥物不良反應(yīng)并提高生物利用度，是藥物口服遞送的一大挑戰(zhàn)。 外泌體是由各種細(xì)胞主動分泌的磷脂囊泡，主要通過胞吐過程釋放至細(xì)胞外，在細(xì)胞和生物體之間傳遞信息。外泌體含有與母體細(xì)胞相同的物質(zhì)，可攜帶具有無害特性的化學(xué)物質(zhì)進(jìn)入生物環(huán)境，執(zhí)行多種功能。外泌體最初被認(rèn)定為“細(xì)胞灰塵”或充當(dāng)細(xì)胞處理自身廢物的物質(zhì)，后來研究者發(fā)現(xiàn)外泌體是參與細(xì)胞通訊的重要介質(zhì)，可在細(xì)胞間運(yùn)輸?shù)鞍踪|(zhì)、核酸、miRNA等物質(zhì)，調(diào)節(jié)受體細(xì)胞的生物活性，維持組織穩(wěn)態(tài)。外泌體為脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)，主要成分為磷脂，與細(xì)胞膜組成相似，具有良好的生物相容性、高滲透性、較好的穩(wěn)定性，尺寸約為40～150nm，可作為理想的藥物遞送載體。 哺乳動物細(xì)胞來源的外泌體攜帶有母體細(xì)胞的各種特性，可傳遞信息給受體細(xì)胞，介導(dǎo)細(xì)胞間通訊。但是在其作為藥物載體的開發(fā)過程中也存在許多挑戰(zhàn)，例如：外泌體裝載的外源性藥物是否會影響內(nèi)源性物質(zhì)的表達(dá)或者與內(nèi)源性物質(zhì)發(fā)生相互作用、如何選擇安全的細(xì)胞來源外泌體以避免免疫原性問題以及如何實(shí)現(xiàn)高產(chǎn)量的外泌體分離等。食物來源外泌體（food derivedexosomes, FDEs）是指由細(xì)胞分泌的具有膜結(jié)構(gòu)的囊泡，主要用于細(xì)胞間的信息交流，抵御病原體的攻擊。FDEs富含具有生物活性的脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、RNA和其他藥理活性分子，其獨(dú)特的形態(tài)和生物組成使其成為天然的納米載體，F(xiàn)DEs已經(jīng)被證實(shí)在幾種疾病模型中具有療效，并被用于新型藥物的開發(fā)。近幾年，F(xiàn)DEs逐漸被應(yīng)用于靶向藥物遞送研究。 哺乳動物細(xì)胞來源的外泌體攜帶有母體細(xì)胞的各種特性，可傳遞信息給受體細(xì)胞，介導(dǎo)細(xì)胞間通訊。但是在其作為藥物載體的開發(fā)過程中也存在許多挑戰(zhàn)，例如：外泌體裝載的外源性藥物是否會影響內(nèi)源性物質(zhì)的表達(dá)或者與內(nèi)源性物質(zhì)發(fā)生相互作用、如何選擇安全的細(xì)胞來源外泌體以避免免疫原性問題以及如何實(shí)現(xiàn)高產(chǎn)量的外泌體分離等。食物來源外泌體（food derivedexosomes, FDEs）是指由細(xì)胞分泌的具有膜結(jié)構(gòu)的囊泡，主要用于細(xì)胞間的信息交流，抵御病原體的攻擊。FDEs富含具有生物活性的脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、RNA和其他藥理活性分子，其獨(dú)特的形態(tài)和生物組成使其成為天然的納米載體，F(xiàn)DEs已經(jīng)被證實(shí)在幾種疾病模型中具有療效，并被用于新型藥物的開發(fā)。近幾年，F(xiàn)DEs逐漸被應(yīng)用于靶向藥物遞送研究。 口服外泌體的醫(yī)學(xué)應(yīng)用： 1.1抗腫瘤作用癌癥是導(dǎo)致我國人口死亡的主要病因之一，給公共衛(wèi)生系統(tǒng)帶來了巨大挑戰(zhàn)。隨著社會的不斷發(fā)展，人口老齡化和不健康的生活方式導(dǎo)致癌癥患者大幅增多，因此，開發(fā)高效抗腫瘤的藥物迫在眉睫。據(jù)報(bào)道，柑橘類等水果的水提物或其本身含有的化學(xué)物質(zhì)對腫瘤具有抑制作用。檸檬作為柑橘類的代表性水果，其外泌體可靶向腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮抗腫瘤作用。由于檸檬和胃內(nèi)的PH相似，所以檸檬外泌體在胃腸道內(nèi)具有良好的穩(wěn)定性。Yang等發(fā)現(xiàn)給小鼠灌胃檸檬外泌體后，可有效抑制胃內(nèi)腫瘤的生長，且安全性良好，對肝臟、腎臟、脾臟等無不良反應(yīng)，其抗腫瘤效果與活性氧的產(chǎn)量呈正相關(guān)。為了深入了解檸檬外泌體對結(jié)腸癌細(xì)胞的作用機(jī)制，Raimondo等用檸檬外泌體處理結(jié)腸癌細(xì)胞后，進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)乙酰輔酶A羧化酶1（a cetyl-CoA carboxylase 1，ACACA）的表達(dá)顯著下調(diào)。ACACA是參與脂肪酸合成的限速酶，可將乙酰輔酶A催化生成丙二酰輔酶A。沉默ACACA可以抑制結(jié)腸癌細(xì)胞增殖，說明檸檬外泌體的抗腫瘤作用部分是由抑制脂質(zhì)代謝介導(dǎo)的。牛奶作為日常生活中一種補(bǔ)充能量的天然飲料，可為人體提供蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、維生素、乳糖等豐富的營養(yǎng)物質(zhì)。牛奶外泌體在胃腸道中可保持穩(wěn)定，不被降解，其表面含有膜蛋白和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，具有良好的生物相容性和較高的細(xì)胞攝取效率，在血液中可長效循環(huán)。此外，從牛奶中分離的外泌體產(chǎn)量較大，1L牛奶大約可分離出200mg蛋白量的外泌體。因此，牛奶外泌體作為口服藥物載體以及在實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)方面很有潛力。 牛奶外泌體在腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用。其在惡劣的胃腸道環(huán)境中可保持穩(wěn)定，口服后可穩(wěn)定通過胃腸道，被小腸上皮細(xì)胞吸收進(jìn)入血液循環(huán)，到達(dá)肝臟等各個(gè)器官，實(shí)現(xiàn)跨物種交流。Samuel等研究了牛奶外泌體的抗腫瘤作用，構(gòu)建小鼠皮下結(jié)腸癌腫瘤模型，以25mg·kg-1的劑量灌胃后，牛奶外泌體可特異性到達(dá)腫瘤部位，抑制腫瘤生長。此外，為研究牛奶外泌體在不同腫瘤模型中的作用，構(gòu)建了小鼠乳腺癌腫瘤模型。給小鼠口服磷酸鹽緩沖液（PBS）、牛奶中提取的外泌體（CMEVs）、全脂牛奶（WM）、不含外泌體的牛奶（EVdepmilk），發(fā)現(xiàn)CMEVs和WM能夠抑制原發(fā)腫瘤的發(fā)展，而EVdepmilk幾乎沒有治療作用。在研究牛奶外泌體對腫瘤轉(zhuǎn)移的作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)小鼠以25mg·kg-1的劑量口服牛奶外泌體加速了乳腺癌和胰腺癌的轉(zhuǎn)移。而小鼠口服5μg的牛奶外泌體仍可抑制原發(fā)性腫瘤的生長，不能顯著加速轉(zhuǎn)移。以上結(jié)果說明牛奶外泌體的給藥時(shí)機(jī)很重要，在切除原發(fā)腫瘤后再口服牛奶外泌體，可逆轉(zhuǎn)其促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的不利作用。此研究說明了牛奶外泌體在跨物種交流以及調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移中的作用。牛奶外泌體與脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)類似，由磷脂雙分子層構(gòu)成，因此也可用作藥物載體。與脂質(zhì)體相比，牛奶外泌體具有在體內(nèi)更穩(wěn)定、循環(huán)時(shí)間更長、生物相容性更好、靶向性更好等獨(dú)特優(yōu)勢�；熕幬镒仙即迹╬aclitaxel，PTX）具有水溶性差、生物利用度低等缺點(diǎn)，Agrawal等利用牛奶外泌體作為藥物載體包裹PTX。發(fā)現(xiàn)負(fù)載PTX的牛奶外泌體不僅在體外模擬胃腸溶液中穩(wěn)定性良好，而且口服后可顯著抑制小鼠腫瘤生長。與靜脈注射PTX溶液相比，口服負(fù)載PTX的牛奶外泌體具有更低的全身毒性和免疫毒性。Munagala等用牛奶外泌體包載花青素，研究其對小鼠肺腫瘤的作用，發(fā)現(xiàn)小鼠口服牛奶外泌體后可顯著抑制腫瘤生長，提高了花青素的口服生物利用度，且無明顯毒副作用。此外，他們還證明與游離花青素相比，負(fù)載花青素的牛奶外泌體對耐藥卵巢癌細(xì)胞的抗增殖活性顯著提高。在耐藥卵巢癌腫瘤模型中，聯(lián)用負(fù)載花青素的牛奶外泌體和負(fù)載PTX的牛奶外泌體使腫瘤體積明顯減小，抗腫瘤活性顯著增強(qiáng)。以上結(jié)果均說明牛奶外泌體可作為抗腫瘤藥物良好的口服載體。 1.2炎癥治療作用 除了腫瘤，F(xiàn)DEs對炎癥也具有治療作用，這里我們主要介紹FDEs對炎癥性腸病(inflammatory boweldisease，IBD)、腦部炎癥和關(guān)節(jié)炎的治療作用。 1.2.1治療IBD IBD包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病，是一種慢性炎癥性疾病。目前對于IBD還無有效的治療方法，更糟糕的是，IBD很可能發(fā)展為更難治愈的結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)腸癌。IBD的現(xiàn)有療法主要是服用抗炎藥物，但是長期使用會導(dǎo)致很多不良反應(yīng)，如胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損害等。從葡萄柚、生姜、西藍(lán)花等食物中提取的外泌體可特異性靶向炎癥部位并滯留較長時(shí)間，用于治療潰瘍性結(jié)腸炎具有顯著優(yōu)勢。 葡萄柚外泌體和葡萄外泌體可靶向腸道細(xì)胞，調(diào)節(jié)腸道穩(wěn)態(tài)，在用作個(gè)性化口服藥物遞送載體方面非常有潛力，可用于開發(fā)治療炎癥的口服小分子藥物。Wang等研究發(fā)現(xiàn)葡萄柚外泌體本身具有抗炎作用，且可以作為口服藥物載體遞送抗炎藥物。葡萄柚外泌體具有良好的生物相容性，可以靶向腸道巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)抗氧化因子血紅素加氧酶⁃１ 表達(dá)，抑制促炎因子的產(chǎn)生，增強(qiáng)宿主的抗炎能力。葡萄柚外泌體預(yù)處理可改善葡聚糖硫酸鈉（dextransulfatesodium，DSS）誘導(dǎo)的結(jié)腸炎。與PBS組相比，葡萄柚外泌體預(yù)處理結(jié)腸炎小鼠后，可減輕結(jié)腸炎小鼠引起的體重減輕和結(jié)腸縮短，組織學(xué)分析顯示炎癥程度減弱，對上皮損傷和炎癥浸潤的組織學(xué)評分降低以及 Ｅ⁃鈣黏蛋白的表達(dá)顯著提高，Ｅ⁃鈣黏蛋白的表達(dá)受損與腸道屏障功能和免疫平衡紊亂有關(guān)。另外利用葡萄柚外泌體作為載體遞送抗炎藥物甲氨蝶呤（methotrex-ate，MTX），可顯著降低MTX的毒性，將藥物靶向遞送至小鼠腸道，被腸道巨噬細(xì)胞選擇性吸收，減輕DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎。Ju等報(bào)道了葡萄外泌體可透過腸道黏液屏障，靶向腸道干細(xì)胞，并被腸道干細(xì)胞攝取，顯著促進(jìn)腸道干細(xì)胞的增殖。其用于治療DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎時(shí)，可通過促進(jìn)黏膜上皮細(xì)胞再生和腸道結(jié)構(gòu)快速恢復(fù)，介導(dǎo)腸道組織重塑。 Zhang等報(bào)道了生姜外泌體在口服后可有效靶向結(jié)腸，減少促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子 α（tumor necrosisfactor，TNF⁃α）、白細(xì)胞介素6（interleukin⁃6，IL⁃６）、白細(xì)胞介素1β （interleukin⁃6，IL⁃1β）的表達(dá)，增加抗炎細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素10（interleukin⁃10，IL⁃10）和白細(xì)胞介素22（interleukin⁃22，IL⁃22）的表達(dá)，修復(fù)腸道屏障，預(yù)防慢性結(jié)腸炎和結(jié)腸炎相關(guān)的癌癥。結(jié)腸是IBD的炎癥部位，小鼠口服生姜外泌體后，外泌體可以有效保留在結(jié)腸中，避免全身給藥帶來的毒性。此外，生姜根莖還被報(bào)道也可以抑制核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3炎癥小體的激活。炎癥小體NLRP3是免疫反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，與自身炎癥性疾病、神經(jīng)退行性疾病等多種疾病的發(fā)生密切相關(guān)，目前專門抑制炎癥小體的療法尚未開發(fā)。Chen等從9種蔬菜和水果中提取出外泌體，發(fā)現(xiàn)生姜外泌體對炎癥小體的抑制作用最強(qiáng)。因此可利用生姜外泌體靶向炎癥小體NLRP3以延緩或預(yù)防這些疾病的進(jìn)展。除自身的治療作用，生姜外泌體還可用作口服藥物載體。IBD可采用抗TNF⁃α抗體治療，拮抗促炎因子TNF⁃α的活性，但是抗TNF⁃α抗體會引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，療效不理想。 Mao等利用生姜外泌體作為載體，通過口服特異性地將抗TNF⁃α抗體遞送至炎癥部位，減輕了非腸道給藥后因全身性免疫抑制而產(chǎn)生的不良反應(yīng)。他們將抗TNF⁃α抗體英夫利昔（infliximab,INF）嵌合在介孔硅納米粒中，然后將生姜外泌體涂抹在介孔硅表面。該納米制劑可穩(wěn)定通過胃腸道，保護(hù)抗體不被降解，且可靶向結(jié)腸，到達(dá)結(jié)腸后釋放INF，發(fā)揮治療作用。 Deng等證實(shí)西藍(lán)花外泌體通過靶向DCs維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)，他們構(gòu)建了3種小鼠結(jié)腸炎模型，用西藍(lán)花外泌體預(yù)處理結(jié)腸炎小鼠后，可明顯減輕結(jié)腸炎引起的體重減輕、結(jié)腸縮短以及炎癥細(xì)胞浸潤，同時(shí)還降低了干擾素 γ（interferon⁃γ,IFN⁃γ）、TNF⁃α等炎癥性細(xì)胞因子的分泌，說明西藍(lán)花外泌體可以預(yù)防小鼠結(jié)腸炎。磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）作為調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵激酶，在調(diào)節(jié)免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，可在巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞中表達(dá)，控制免疫細(xì)胞的功能。在研究西藍(lán)花外泌體抑制結(jié)腸炎發(fā)展的機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，與PBS組相比，西藍(lán)花外泌體處理后小鼠結(jié)腸組織中活化的AMPK蛋白水平更高，說明西藍(lán)花外泌體通過增強(qiáng) ＡＭＰＫ 的信號傳導(dǎo)預(yù)防小鼠結(jié)腸炎，西藍(lán)花外泌體中含有的蘿卜硫素，在治療小鼠結(jié)腸炎方面發(fā)揮主要作用。因此，來自可食用植物來源的外泌體可調(diào)節(jié)微生物群與宿主免疫系統(tǒng)的相互交流，觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)級聯(lián)反應(yīng)，恢復(fù)免疫穩(wěn)態(tài)，這有助于人們制定更合理的飲食計(jì)劃，預(yù)防慢性炎癥性疾病。 1.2.2治療腦部炎癥 研究報(bào)道燕麥提取物具有抗炎作用，可維持大腦正常功能，預(yù)防腦部神經(jīng)炎癥。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的巨噬細(xì)胞，在維持大腦正�；顒雍椭袠猩窠�(jīng)系統(tǒng)健康方面發(fā)揮重要作用，酒精可激活小膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)腦部炎癥反應(yīng)。Xu等的研究表明燕麥外泌體可抑制大腦炎癥，改善酒精誘導(dǎo)的小鼠腦記憶損傷。他們構(gòu)建了酒精誘導(dǎo)的小鼠腦部炎癥模型，小鼠口服燕麥外泌體后轉(zhuǎn)運(yùn)至大腦，被小膠質(zhì)細(xì)胞攝取，顯著抑制酒精誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞激活，降低炎性細(xì)胞因子IL⁃6，IL⁃1β，TNF⁃α的分泌。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示，燕麥外泌體可抑制乙醇引起的小膠質(zhì)細(xì)胞活化。以上結(jié)果說明燕麥外泌體可抑制大腦炎癥。同時(shí)他們發(fā)現(xiàn)，dectin⁃1信號傳導(dǎo)參與多種神經(jīng)免疫過程，致病條件下會上調(diào)IL⁃1β和TNF⁃α等促炎因子的表達(dá)，引發(fā)炎癥反應(yīng)。飲酒后小鼠腦中的乙醇會激活dectin⁃1介導(dǎo)的炎癥途徑，燕麥外泌體中含有的 β⁃葡聚糖可與小膠質(zhì)細(xì)胞的海馬鈣蛋白（hippocalcin，HPCA）相互作用而被小膠質(zhì)細(xì)胞攝取，隨后 β⁃葡聚糖/HP-CA將Rablla招募到HPCA復(fù)合物中，Rablla在細(xì)胞膜蛋白的再循環(huán)過程中發(fā)揮重要作用，促進(jìn)dectin⁃1從高爾基體易位到早期內(nèi)體和溶酶體，導(dǎo)致dectin⁃1運(yùn)輸途徑的改變，阻止酒精誘導(dǎo)的腦部炎癥通路的激活，改善飲酒小鼠的腦記憶功能，發(fā)揮抗炎作用。 1.2.3治療關(guān)節(jié)炎 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種炎癥性疾病，會破壞軟骨和骨組織，可能由肥胖、吸煙等因素引起，也可能是自身免疫性疾病，而增加乳制品攝入可以降低炎癥風(fēng)險(xiǎn)。Arntz等首次報(bào)道了口服牛奶外泌體可明顯改善關(guān)節(jié)炎。他們構(gòu)造了白細(xì)胞介素⁃1受體拮抗劑基因缺失的自發(fā)性小鼠關(guān)節(jié)炎和膠原蛋白誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎２ 種模型。在IL⁃1Rａ缺陷的小鼠關(guān)節(jié)炎模型中，給小鼠口服約170和1200μg·ml-12種濃度的牛奶外泌體，與對照組相比，口服低劑量的牛奶外泌體在疾病發(fā)作和宏觀評分方面均無顯著差異，而口服高劑量的牛奶外泌體可以明顯減緩小鼠關(guān)節(jié)炎的發(fā)展，表現(xiàn)為軟骨耗竭程度減弱、骨髓細(xì)胞數(shù)量顯著減少。在CIA模型中，給小鼠口服約38和115μg·ml-12種濃度的牛奶外泌體，高劑量治療組的關(guān)節(jié)炎發(fā)展延遲。踝關(guān)節(jié)組織學(xué)分析結(jié)果顯示關(guān)節(jié)炎癥減輕、軟骨耗竭減弱、骨髓細(xì)胞數(shù)量減少，說明口服牛奶外泌體對這2種關(guān)節(jié)炎模型具有治療作用。以上結(jié)果表明類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者可通過喝牛奶增加骨密度，減輕骨質(zhì)疏松的程度。 1.3對腸道細(xì)菌的調(diào)節(jié)作用 腸道菌群與人體健康有著密切的聯(lián)系，從20世紀(jì)開始人們就試圖通過調(diào)節(jié)腸道微生物群來提高健康水平。腸道菌群在維持宿主生理方面發(fā)揮重要作用，不健康飲食導(dǎo)致的腸道菌群改變可能會帶來一系列代謝紊亂。Teng等的研究表明植物來源的外泌體被腸道微生物群吸收后，可改變腸道微生物群的組成。給小鼠口服生姜外泌體1周后，收集糞便樣本進(jìn)行16S rRNA基因測序分析，結(jié)果顯示與PBS組相比，口服生姜外泌體的小鼠體內(nèi)乳酸桿菌科和擬桿菌科的相對豐度增加，而梭狀芽孢桿菌科的相對豐度減少；對小鼠口服PKH26標(biāo)記的生姜外泌體后進(jìn)行共聚焦成像分析，結(jié)果顯示生姜外泌體可被腸道細(xì)菌吸收；經(jīng)生姜外泌體處理的腸道細(xì)菌鼠李糖乳桿菌的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)均發(fā)生變化；以上研究結(jié)果說明生姜外泌體可以重塑腸道微生物群。 梭狀芽胞桿菌是抗生素有關(guān)結(jié)腸炎的主要致病因素，目前對艱難梭狀芽胞桿菌感染（CDI）的主要治療方法是服用萬古霉素和甲硝唑，復(fù)發(fā)率較高，因此，需要開發(fā)一種高效替代抗生素的方法治療CDI。檸檬在重塑腸道微生物群方面發(fā)揮重要作用，檸檬外泌體可通過增加益生菌在腸道中的存活率抑制CDI。Lei等報(bào)道了檸檬外泌體和益生菌協(xié)同保護(hù)小鼠免受CDI的作用。與僅使用LGG和嗜熱鏈球菌（STH）治療相比，檸檬外泌體與LGG和STH共同治療CDI小鼠時(shí)，可以顯著提高小鼠生存率，減輕結(jié)腸縮短，保護(hù)腸道屏障完整性。使用檸檬外泌體預(yù)處理后，STH的膽汁抗性增加了10倍，通過胃腸道時(shí)的存活率顯著提高。以上結(jié)果表明檸檬外泌體與LGG和STH聯(lián)用可用于治療CDI，且檸檬外泌體沒有免疫毒性，口服后尚未發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng)，在臨床應(yīng)用方面優(yōu)勢顯著。 除了植物外泌體，牛奶外泌體中含有的蛋白質(zhì)和miRNA也可以通過調(diào)節(jié)腸道微生物群重塑腸道屏障。腸道菌群失衡被認(rèn)為是導(dǎo)致結(jié)腸炎的原因之一，Tong等使用DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠模型研究牛奶外泌體對腸道菌群的作用。評估腸道微生物菌群多樣性的 Chao1指數(shù)在DSS誘導(dǎo)的小鼠中降低，表明結(jié)腸炎小鼠腸道菌群多樣性降低。經(jīng)牛奶外泌體治療后，小鼠腸道菌群的多樣性提高。此外，與正常小鼠相比，DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠腸道細(xì)菌的相對豐度發(fā)生了改變，而牛奶外泌體使細(xì)菌的相對豐度幾乎恢復(fù)到正常水平。因此牛奶外泌體可以改善DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠的腸道菌群。同時(shí)牛奶外泌體可以通過重塑腸道屏障恢復(fù)DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠的腸道免疫力，利用Spearman等級對腸道微生物群和細(xì)胞因子進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)有害細(xì)菌的數(shù)量與促炎細(xì)胞因子的分泌呈正相關(guān)，有益細(xì)菌的數(shù)量與促炎細(xì)胞因子的分泌呈負(fù)相關(guān)，說明牛奶外泌體可以通過恢復(fù)腸道菌群的多樣性調(diào)節(jié)腸道免疫穩(wěn)態(tài)。 1.4肝保護(hù)作用植物來源的外泌體會對腸道產(chǎn)生多種作用，關(guān)于它們是否會通過腸道對肝臟產(chǎn)生作用，Zhuang等研究了口服生姜外泌體對乙醇誘導(dǎo)的小鼠肝損傷的影響，發(fā)現(xiàn)小鼠口服生姜外泌體后，主要通過血管從腸道遷移到肝臟，生姜外泌體攜帶其活性成分姜烯酚靶向遞送至肝細(xì)胞。核因子NF⁃E2相關(guān)因子2 （Nrf2）是細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)中的關(guān)鍵因子，可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞保護(hù)性基因的表達(dá)，對細(xì)胞的毒性損傷起保護(hù)作用。生姜外泌體中含有的姜烯酚和其他活性成分，可顯著增加Nrf2核轉(zhuǎn)位，與抗氧反應(yīng)元件（ARE）結(jié)合，啟動下游抗氧化酶基因的轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)肝臟中解毒/抗氧化基因的表達(dá)，同時(shí)抑制活性氧的產(chǎn)生，發(fā)揮肝保護(hù)的作用。谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）是檢測肝功能的2種常用血液生化標(biāo)志物。正常情況下，血清中2種生化標(biāo)志物的含量很低。當(dāng)肝細(xì)胞受損時(shí)，細(xì)胞膜通透性增加，AST和ALT的含量增加。與PBS組相比，生姜外泌體處理的酒精誘導(dǎo)肝損傷小鼠血清中ALT和AST水平顯著降低。三酰甘油（TG）是血脂的一種成分，升高后導(dǎo)致血管內(nèi)脂肪顆粒增多，容易沉積到血管，影響肝臟正常功能，生姜外泌體灌胃的小鼠肝臟 ＴＧ 水平降低；同時(shí)，經(jīng)生姜外泌體處理后，脂滴減少，說明生姜外泌體可以防止酒精誘導(dǎo)的肝損傷發(fā)展。以上結(jié)果說明生姜外泌體可以跨越種間屏障，對機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)作用，修復(fù)酒精誘導(dǎo)的肝損傷，介導(dǎo)物種間通訊。 靜脈注射由于起效迅速、生物利用度高、可避免首過效應(yīng)等優(yōu)勢而被廣泛應(yīng)用，但是許多藥物在注射時(shí)具有刺激性，可能引起感染和不良反應(yīng)。在使用任何藥物時(shí)，都應(yīng)該確保其在體內(nèi)安全性高、不良反應(yīng)小，因此在考慮藥物吸收的同時(shí)，選擇侵入性較小的給藥方式，可避免引起患者的并發(fā)癥和不良反應(yīng)，療效更好。口服給藥方式簡單、患者依從性好、醫(yī)療成本低，所以開發(fā)口服制劑逐漸成為科學(xué)家追求的目標(biāo)。哺乳動物細(xì)胞分泌的外泌體已經(jīng)在疾病診斷和治療中顯示出重要作用，但是安全性低、產(chǎn)量少、提取成本高、存在免疫排斥反應(yīng)、缺乏靶向性等一系列問題限制了其大規(guī)模的開發(fā)應(yīng)用。相比之下，從食物中提取的外泌體具有很多優(yōu)勢，例如：免疫原性低、價(jià)廉易得、具有組織特異靶向性，同時(shí)還可以與哺乳動物細(xì)胞發(fā)生信息交換，實(shí)現(xiàn)跨物種交流。此外，與傳統(tǒng)的藥物載體如合成納米粒和脂質(zhì)體相比，F(xiàn)DEs具有更低的體內(nèi)毒性、更高的組織靶向性和更長的體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，被認(rèn)為是良好的藥物遞送載體。因此FDEs在疾病的診療和用作藥物遞送載體方面具有很大的臨床應(yīng)用潛力。本研究系統(tǒng)總結(jié)了目前FDEs作為口服制劑在疾病治療中的應(yīng)用，主要包括FDEs的抗腫瘤作用、炎癥治療作用、腸道細(xì)菌調(diào)節(jié)作用和肝保護(hù)作用，以及FDEs的作用機(jī)制，這對于人們開發(fā)基于FDEs的口服制劑具有非常重要的理論意義和參考價(jià)值。目前，一些FDEs的作用機(jī)制尚不明確，如：牛奶外泌體對關(guān)節(jié)炎的保護(hù)作用機(jī)制、是否對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有治療作用、牛奶外泌體中的哪些特定分子可發(fā)揮抗腫瘤作用、口服檸檬外泌體與腸道細(xì)菌的相互作用機(jī)制。在臨床應(yīng)用之前，這些機(jī)制需要進(jìn)一步深入探索和明確。此外FDEs用于實(shí)際生產(chǎn)還存在一些問題：① 缺乏統(tǒng)一的技術(shù)、專業(yè)人員和監(jiān)督管理制度支持實(shí)施批量大規(guī)模生產(chǎn)FDEs。② 缺乏統(tǒng)一的分離技術(shù)和設(shè)備從食物中分離出純度較高的外泌體。③FDEs作為藥物載體時(shí)，如何實(shí)現(xiàn)有效的藥物裝載也急需解決。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，F(xiàn)DEs的作用效果和作用機(jī)制將會進(jìn)一步明確，其在口服藥物制劑的應(yīng)用方面具有廣闊的前景。 歡迎大家在評論區(qū)一起交流外泌體呀！ |
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