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科研顧問_Gu新蟲 (小有名氣)
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文獻分享 | iNature—H2AK119Ub去泛素化的機制，開辟USP16致病突變的新理解
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表觀遺傳調控因子對基于組蛋白修飾的基因表達有重要影響。組蛋白H2AK119單泛素化(H2AK119Ub)是轉錄抑制的一個成熟標志，受Polycomb抑制復合體1 (PRC1)和核小體去泛素酶(包括主要的人類USP16和Polycomb抑制去泛素酶(PR-DUB)復合體的相反活性的動態(tài)調節(jié)。最近，多亞基PR-DUB復合物的催化機制已經(jīng)被描述，但單亞基USP16如何識別H2AK119Ub核小體并切割泛素(Ub)仍然未知。 2024年6月25日，上海交通大學潘漫、清華大學劉磊共同通訊在Nature Structural & Molecular Biology（IF=12.5）在線發(fā)表題為“ Structural and mechanistic basis for nucleosomal H2AK119 deubiquitination by single-subunit deubiquitinase USP16”的研究論文，該研究報道了USP16-H2AK119Ub核小體復合物的冷凍電鏡結構，該結構揭示了與PR-DUB相比H2AK119Ub去泛素化的根本不同的模式，包括獨立于H2A-H2B酸性斑塊的核小體識別模式以及Ub基序和組蛋白H2A C端尾部的構象異質性。該研究突出了H2AK119Ub去泛素化的機制多樣性，并為理解USP16的致病突變提供了一個結構框架。 組蛋白H2A賴氨酸119(即H2AK119Ub)是與轉錄抑制和DNA損傷修復相關的重要表觀遺傳標記，其單泛素化有助于核小體結構的穩(wěn)定，并促進功能效應蛋白的募集，如RYBP/YAF2-PRC1泛素E3連接酶復合物, JARID2–AEBP2–PRC2甲基轉移酶復合物、RSF1重塑復合物13和滑膜肉瘤調節(jié)因子SSX1。組蛋白H2A泛素(Ub) E3連接酶PRC1負責核小體H2AK119Ub的產(chǎn)生，并通過其酶促作用至少部分地抑制發(fā)育基因的表達。細胞H2AK119Ub水平受一組組蛋白去泛素酶的反向調控，包括USP3、USP12、USP16、USP21、USP22、USP46、PR-DUB和Mysm1。在所有報道的負責從H2A Lys119中去除Ub的去泛素酶中，USP家族的人USP16(最初稱為Ubp-M)是最初表征的拮抗prc1介導的H2AK119Ub18的去泛素酶之一。USP16介導的H2A去泛素化在細胞周期M期進展、基因表達、干細胞自我更新和細胞衰老中起著關鍵作用。雖然USP16具有重要的生理和病理功能，但其作用機制尚不清楚。 對核小體去泛素酶作用于泛素修飾的核小體底物的機制研究，不僅對復合物的組裝，而且對影響組蛋白去泛素酶的底物識別和酶活性的因素也產(chǎn)生了顯著的見解。特別是，另一種 H2AK119Ub靶向去泛素酶PR-DUB的酶促機制最近得到了證實，該酶由催化BAP1亞基和一種人類ASXL1/ ASXL2/ASXL3蛋白組成。BAP1和ASXL1協(xié)同識別H2A-H2B酸性補丁、DNA超螺旋位置(SHL) 和進入和/或退出位點，共同定位了針對H2AK119Ub異肽鍵的催化亞基BAP1的活性中心，揭示了ASXL輔助因子如何激活處于休眠狀態(tài)的BAP1。 在這里，研究人員以3.05 Å的分辨率確定了USP16與H2AK119Ub核小體配合物的冷凍電鏡結構。結合生化數(shù)據(jù)，該研究證明了USP16的CD通過與SHL0和SHL6.5周圍的核小體DNA，組蛋白H2B C末端螺旋和H2A C末端尾部相互作用而不是與H2A-H2B酸性斑塊相互作用而與核小體相互作用。這揭示了H2AK119Ub與PR-DUB相比具有根本不同的靶向模式，包括核小體識別模式的差異以及在核小體盤表面的組蛋白H2A C端尾部和Ub基序中觀察到的構象異質性。該研究強調了H2AK119Ub被兩種不同的去泛素酶靶向的機制多樣性，并為理解致病突變如何影響USP16的催化活性提供了一個結構框架。 |
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