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小木蟲論壇-學術科研互動平臺 » 生物醫(yī)藥區(qū) » 動植物 » 綜合其他 » 卵巢癌動物模型
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科研顧問_Gu新蟲 (小有名氣)
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卵巢癌動物模型
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5月8日是世界卵巢癌日。2020年卵巢癌新發(fā)病例31萬例，其中中國6萬例，作為女性生殖系統(tǒng)中常見的惡性腫瘤，卵巢癌的病死率居首位，是世界上第二大婦科惡性腫瘤死亡原因，被稱為“婦癌之王”。卵巢癌(ovarian carcinoma)根據(jù)癌細胞的組織類型分類，可分為三類，最常見的為上皮性腫瘤(>85%)。大部分為腺癌，主要有漿液性腺癌，子宮內(nèi)膜樣腺癌，粘液性腺癌，透明細胞腺癌四個種類。 一、藥物治療 卵巢癌治療模式逐年進步，1959年FDA首批環(huán)磷酰胺可用于卵巢癌，1998年紫杉醇+卡鉑成為卵巢癌治療的金標準，2017年脂質(zhì)體多柔比星+卡鉑方案被NCCN指南收錄為卵巢癌一線治療方案。 靶向及免疫藥物作用顯著，主流靶點分為以下三類： 成熟靶點：PARP、PD1/L1、TOP1、VEGF、HER2；熱門靶點：FOLR1、MSLN、CD47、BRD、AXL；潛力靶點：CTLA-4、PI3K、ATR、GPC3、MEK、BTK等。 PARP抑制劑目前是卵巢癌治療領域最成熟的藥物靶點和卵巢癌一線化療后單藥維持治療的首選用藥。 截至目前，全球已獲批上市的PARP抑制劑總共有6款（阿斯利康的奧拉帕利[全球首個PARP抑制劑，2014年上市，2018年進入中國，市場表現(xiàn)亮眼]、再鼎醫(yī)藥的尼拉帕利、恒瑞醫(yī)藥的氟唑帕利、百濟神州的帕米帕利、輝瑞的他拉唑帕利、Clovis公司的蘆卡帕利），其中前4款已在我國獲批上市，國內(nèi)也有超20家企業(yè)布局PARP抑制劑，有仿制也有創(chuàng)新。 2018年全球卵巢癌市場市值18億美元，預計在2028年將達到67億美元，預測期(2018-2028)內(nèi)的復合年增長率(GAGR)為14.4%。PARP抑制劑在2028年預計有3款藥物將在全球市場中占據(jù)40%份額。 二、動物模型 常用的卵巢癌模型有：基因工程卵巢癌動物模型、移植性卵巢癌動物模型、自發(fā)性卵巢癌動物模型、誘導性卵巢癌動物模型。 1、基因工程卵巢癌動物模型 將DNA序列克隆至實驗動物的生殖細胞系，或者刪除或者敲除小鼠體內(nèi)基因，定向生成特定基因的生殖細胞系。具體方法有轉(zhuǎn)基因模型和基因敲除模型。 1.1轉(zhuǎn)基因模型 造模方法：學者將苗勒管抑制物Ⅱ(MISRⅡ)基因啟動子的載體注射到C57BL/6和C3H品系F1代0.5d胚胎中，胚胎植入假孕雌性后成功建成了MISRⅡ卵巢癌轉(zhuǎn)基因小鼠。該種模型表現(xiàn)為漿液性卵巢上皮性癌病例特征。 1.2基因敲除模型 造模方法：卵泡刺激素(FSH)受體敲除FORKO小鼠生長到12個月以上時，92%的小鼠表現(xiàn)出多種卵巢病理，大多數(shù)腫瘤位于右側卵巢，類型多為漿液性腺瘤和囊腺癌。 備注：卵泡刺激素(FSH)受體及其配體同時敲除的小鼠模型，形成了年齡相關卵巢增生、上皮性包涵囊腫、管狀結構和卵巢病理類似的漿液性囊狀腺癌。敲除卵泡刺激素b亞單位和FSHRKO的小鼠模型，形成了上皮性漿液性囊狀腺癌，其包含囊腫、年齡相關卵巢增生、管狀結構均和臨床卵巢癌病理類似。 應用：基因敲除模型應用于研究卵巢癌的發(fā)生與各種因素的關系。 1.3條件性基因敲除模型 造模方法：將條件性失活PTEN基因小鼠和條件性失活結腸腺瘤樣息肉病(APC)基因雜交獲得的雙基因條件性敲除品系(APC-/PTEN-)中，將5×107CFU的AdCre注射到56～70日齡該品系小鼠右側卵巢囊腔中，100%發(fā)生人樣卵巢子宮內(nèi)膜樣腺癌。條件性敲除Tp53和Rb1基因小鼠97%的個體能夠發(fā)生卵巢腫瘤。條件性敲除小鼠卵巢顆粒細胞中的Brca1基因，能夠?qū)е侣殉埠妥訉m角囊性腫瘤的發(fā)生。 優(yōu)缺點：基因工程卵巢癌動物模型因其致癌過程和病理表現(xiàn)更接近人體，可以在自然的情況下使正常細胞演化成腫瘤細胞，并且可以完整地展現(xiàn)癌前病變，有助于卵巢癌的早期發(fā)現(xiàn)。但是其對實驗室及儀器要求高，個體差異大，操作困難，周期長，實驗成本高。 2、移植性卵巢癌動物模型 移植性腫瘤動物模型即把人或動物的腫瘤組織或細胞移植到同系、同種或者異種動物體內(nèi)。 動物的選擇：常用小鼠有BALB/c小鼠、SCID小鼠和C57BL/6J小鼠。常用大鼠有Fischer大鼠、SD大鼠等。各種來源腫瘤皆可應用于裸鼠模型，裸鼠模型的種植部位也可選擇皮下、卵巢原位、腹腔移植、淋巴移植。裸鼠模型比其小鼠和大鼠模型比較，其應用更多。 2.1原位移植模型 造模方法：該方法是將體外培養(yǎng)的卵巢癌細胞注射到動物卵巢表面，從而產(chǎn)生腫瘤。 實驗動物麻醉，側臥位固定，取肋下做側切口，切開皮膚肌層，暴露卵巢，在解剖顯微鏡下剪開卵巢白膜，將腫瘤細胞植入卵巢包膜，并用可吸收線縫合卵巢，逐層關腹。術后可給實驗動物注射青霉素以防術后感染。將ID8細胞注射到C57BL/6雌性小鼠左側卵巢囊中，可成功制備卵巢癌原位模型。將卵巢癌細胞注射到BALB/c裸鼠卵巢表面成功構建卵巢癌轉(zhuǎn)移模型。將ID8細胞注射入卵巢囊中，亦可成功制備該類模型。 優(yōu)缺點：該模型有利于研究卵巢癌的轉(zhuǎn)移、擴散機制，同時原位移植影響因素較多，成功率低，因此該方法建模難度較大。 2.2皮下移植模型 該方法可分為細胞懸液移植和組織塊移植兩種。 1）細胞懸液移植：主要是將體外培養(yǎng)的卵巢癌細胞株接種于裸鼠皮下，常用部位為頸背部皮膚，抓取動物并固定，消毒局部皮膚，一般按照每只動物0.2mL懸液進行注射。在注射前要注意將懸液混勻。 常用的卵巢癌細胞系有SKOV3、ID8、A2780、HO-8910、ES-2、COC1、OCCAR-3、CAOV-3等。 2）組織塊移植：是將新鮮切除的腫瘤標本邊緣生長較快的部分接種于裸鼠皮下。常用穿刺針法，首先抓取動物，固定，選好皮下種植部位并消毒，用合適型號的套管針將剪好的瘤組織移至小鼠皮下。組織塊移植法可避免細胞污染、接種時間長等導致細胞活力低下等情況，故在大批量卵巢癌模型建立中較多選用此方法。 組織移植法的優(yōu)點是所移植的腫瘤能夠保持原有的結構，并且能長時間存活，避免了宿主細胞干擾或浸潤。但其缺點也是未能準確反映腫瘤的生長和擴散。 移植性卵巢癌動物模型的優(yōu)點：成瘤率高、實驗周期短、不穩(wěn)定因素少、可重復性強，用于抗癌藥物的篩選，個體差異較小，成功率高，可傳代移植。 移植性卵巢癌動物模型的缺點：對移植的腫瘤穩(wěn)定性要求較高，無法體現(xiàn)卵巢癌發(fā)生過程，較少用于卵巢癌發(fā)病研究。 |
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