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科研顧問_Gu新蟲 (小有名氣)
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卵巢癌動物模型
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5月8日是世界卵巢癌日。2020年卵巢癌新發(fā)病例31萬例，其中中國6萬例，作為女性生殖系統(tǒng)中常見的惡性腫瘤，卵巢癌的病死率居首位，是世界上第二大婦科惡性腫瘤死亡原因，被稱為“婦癌之王”。卵巢癌(ovarian carcinoma)根據(jù)癌細胞的組織類型分類，可分為三類，最常見的為上皮性腫瘤(>85%)。大部分為腺癌，主要有漿液性腺癌，子宮內(nèi)膜樣腺癌，粘液性腺癌，透明細胞腺癌四個種類。 一、藥物治療 卵巢癌治療模式逐年進步，1959年FDA首批環(huán)磷酰胺可用于卵巢癌，1998年紫杉醇+卡鉑成為卵巢癌治療的金標(biāo)準(zhǔn)，2017年脂質(zhì)體多柔比星+卡鉑方案被NCCN指南收錄為卵巢癌一線治療方案。 靶向及免疫藥物作用顯著，主流靶點分為以下三類： 成熟靶點：PARP、PD1/L1、TOP1、VEGF、HER2；熱門靶點：FOLR1、MSLN、CD47、BRD、AXL；潛力靶點：CTLA-4、PI3K、ATR、GPC3、MEK、BTK等。 PARP抑制劑目前是卵巢癌治療領(lǐng)域最成熟的藥物靶點和卵巢癌一線化療后單藥維持治療的首選用藥。 截至目前，全球已獲批上市的PARP抑制劑總共有6款（阿斯利康的奧拉帕利[全球首個PARP抑制劑，2014年上市，2018年進入中國，市場表現(xiàn)亮眼]、再鼎醫(yī)藥的尼拉帕利、恒瑞醫(yī)藥的氟唑帕利、百濟神州的帕米帕利、輝瑞的他拉唑帕利、Clovis公司的蘆卡帕利），其中前4款已在我國獲批上市，國內(nèi)也有超20家企業(yè)布局PARP抑制劑，有仿制也有創(chuàng)新。 2018年全球卵巢癌市場市值18億美元，預(yù)計在2028年將達到67億美元，預(yù)測期(2018-2028)內(nèi)的復(fù)合年增長率(GAGR)為14.4%。PARP抑制劑在2028年預(yù)計有3款藥物將在全球市場中占據(jù)40%份額。 二、動物模型 常用的卵巢癌模型有：基因工程卵巢癌動物模型、移植性卵巢癌動物模型、自發(fā)性卵巢癌動物模型、誘導(dǎo)性卵巢癌動物模型。 1、基因工程卵巢癌動物模型 將DNA序列克隆至實驗動物的生殖細胞系，或者刪除或者敲除小鼠體內(nèi)基因，定向生成特定基因的生殖細胞系。具體方法有轉(zhuǎn)基因模型和基因敲除模型。 1.1轉(zhuǎn)基因模型 造模方法：學(xué)者將苗勒管抑制物Ⅱ(MISRⅡ)基因啟動子的載體注射到C57BL/6和C3H品系F1代0.5d胚胎中，胚胎植入假孕雌性后成功建成了MISRⅡ卵巢癌轉(zhuǎn)基因小鼠。該種模型表現(xiàn)為漿液性卵巢上皮性癌病例特征。 1.2基因敲除模型 造模方法：卵泡刺激素(FSH)受體敲除FORKO小鼠生長到12個月以上時，92%的小鼠表現(xiàn)出多種卵巢病理，大多數(shù)腫瘤位于右側(cè)卵巢，類型多為漿液性腺瘤和囊腺癌。 備注：卵泡刺激素(FSH)受體及其配體同時敲除的小鼠模型，形成了年齡相關(guān)卵巢增生、上皮性包涵囊腫、管狀結(jié)構(gòu)和卵巢病理類似的漿液性囊狀腺癌。敲除卵泡刺激素b亞單位和FSHRKO的小鼠模型，形成了上皮性漿液性囊狀腺癌，其包含囊腫、年齡相關(guān)卵巢增生、管狀結(jié)構(gòu)均和臨床卵巢癌病理類似。 應(yīng)用：基因敲除模型應(yīng)用于研究卵巢癌的發(fā)生與各種因素的關(guān)系。 1.3條件性基因敲除模型 造模方法：將條件性失活PTEN基因小鼠和條件性失活結(jié)腸腺瘤樣息肉病(APC)基因雜交獲得的雙基因條件性敲除品系(APC-/PTEN-)中，將5×107CFU的AdCre注射到56～70日齡該品系小鼠右側(cè)卵巢囊腔中，100%發(fā)生人樣卵巢子宮內(nèi)膜樣腺癌。條件性敲除Tp53和Rb1基因小鼠97%的個體能夠發(fā)生卵巢腫瘤。條件性敲除小鼠卵巢顆粒細胞中的Brca1基因，能夠?qū)е侣殉埠妥訉m角囊性腫瘤的發(fā)生。 優(yōu)缺點：基因工程卵巢癌動物模型因其致癌過程和病理表現(xiàn)更接近人體，可以在自然的情況下使正常細胞演化成腫瘤細胞，并且可以完整地展現(xiàn)癌前病變，有助于卵巢癌的早期發(fā)現(xiàn)。但是其對實驗室及儀器要求高，個體差異大，操作困難，周期長，實驗成本高。 2、移植性卵巢癌動物模型 移植性腫瘤動物模型即把人或動物的腫瘤組織或細胞移植到同系、同種或者異種動物體內(nèi)。 動物的選擇：常用小鼠有BALB/c小鼠、SCID小鼠和C57BL/6J小鼠。常用大鼠有Fischer大鼠、SD大鼠等。各種來源腫瘤皆可應(yīng)用于裸鼠模型，裸鼠模型的種植部位也可選擇皮下、卵巢原位、腹腔移植、淋巴移植。裸鼠模型比其小鼠和大鼠模型比較，其應(yīng)用更多。 2.1原位移植模型 造模方法：該方法是將體外培養(yǎng)的卵巢癌細胞注射到動物卵巢表面，從而產(chǎn)生腫瘤。 實驗動物麻醉，側(cè)臥位固定，取肋下做側(cè)切口，切開皮膚肌層，暴露卵巢，在解剖顯微鏡下剪開卵巢白膜，將腫瘤細胞植入卵巢包膜，并用可吸收線縫合卵巢，逐層關(guān)腹。術(shù)后可給實驗動物注射青霉素以防術(shù)后感染。將ID8細胞注射到C57BL/6雌性小鼠左側(cè)卵巢囊中，可成功制備卵巢癌原位模型。將卵巢癌細胞注射到BALB/c裸鼠卵巢表面成功構(gòu)建卵巢癌轉(zhuǎn)移模型。將ID8細胞注射入卵巢囊中，亦可成功制備該類模型。 優(yōu)缺點：該模型有利于研究卵巢癌的轉(zhuǎn)移、擴散機制，同時原位移植影響因素較多，成功率低，因此該方法建模難度較大。 2.2皮下移植模型 該方法可分為細胞懸液移植和組織塊移植兩種。 1）細胞懸液移植：主要是將體外培養(yǎng)的卵巢癌細胞株接種于裸鼠皮下，常用部位為頸背部皮膚，抓取動物并固定，消毒局部皮膚，一般按照每只動物0.2mL懸液進行注射。在注射前要注意將懸液混勻。 常用的卵巢癌細胞系有SKOV3、ID8、A2780、HO-8910、ES-2、COC1、OCCAR-3、CAOV-3等。 2）組織塊移植：是將新鮮切除的腫瘤標(biāo)本邊緣生長較快的部分接種于裸鼠皮下。常用穿刺針法，首先抓取動物，固定，選好皮下種植部位并消毒，用合適型號的套管針將剪好的瘤組織移至小鼠皮下。組織塊移植法可避免細胞污染、接種時間長等導(dǎo)致細胞活力低下等情況，故在大批量卵巢癌模型建立中較多選用此方法。 組織移植法的優(yōu)點是所移植的腫瘤能夠保持原有的結(jié)構(gòu)，并且能長時間存活，避免了宿主細胞干擾或浸潤。但其缺點也是未能準(zhǔn)確反映腫瘤的生長和擴散。 移植性卵巢癌動物模型的優(yōu)點：成瘤率高、實驗周期短、不穩(wěn)定因素少、可重復(fù)性強，用于抗癌藥物的篩選，個體差異較小，成功率高，可傳代移植。 移植性卵巢癌動物模型的缺點：對移植的腫瘤穩(wěn)定性要求較高，無法體現(xiàn)卵巢癌發(fā)生過程，較少用于卵巢癌發(fā)病研究。 |
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