 |
 |
 |
 |
 |
 |
||
 |
 |
 |
 |
 |
| 4 | 1/1 | 返回列表 |
| 查看: 931 | 回復(fù): 3 | |||
| 【有獎(jiǎng)交流】積極回復(fù)本帖子，參與交流，就有機(jī)會(huì)分得作者 合肥肽庫(kù)生物 的 2 個(gè)金幣 ，回帖就立即獲得 1 個(gè)金幣，每人有 1 次機(jī)會(huì) | |||
[交流]
腫瘤靶向穿透肽修飾在腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用
|
|||
|
[摘 要] 腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移常見(jiàn)于癌癥晚期患者，由于腹腔內(nèi)血供及其他脈管系統(tǒng)豐富，腫瘤病灶可廣泛存在于腹膜腔區(qū)域，臨床預(yù)后較差。近年來(lái)研究者提出多種診療策略以延緩腫瘤進(jìn)展，但由于腹腔內(nèi)直接注射藥物的滯留時(shí)間短、無(wú)腫瘤靶向性等原因，抑瘤效果不佳。腫瘤靶向穿透肽是一類多功能短肽，不僅對(duì)腫瘤組織有特異性親和力，還兼有向其深部滲入的特性，可修飾于抗腫瘤藥物、納米載體、免疫細(xì)胞及顯像探針等，促進(jìn)藥物特異性富集于腫瘤深部，增強(qiáng)抗腫瘤作用。以腫瘤靶向穿透肽修飾介導(dǎo)的腹膜轉(zhuǎn)移靶向治療顯示出良好應(yīng)用前景，本文總結(jié)了靶向穿透肽在腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用進(jìn)展。 原發(fā)于腹腔的惡性腫瘤轉(zhuǎn)移途徑主要包括直接蔓延、淋巴轉(zhuǎn)移和血行轉(zhuǎn)移[1]，此外還可通過(guò)侵襲漿膜層向腹膜腔播散轉(zhuǎn)移，伴隨腫瘤新生血管不斷生成，惡性腫瘤細(xì)胞可在腹膜迅速增殖而形成癌性結(jié)節(jié)，這種腹膜轉(zhuǎn)移癌（peritoneal carcinomatosis，PC）通常預(yù)后較差[2]。腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移患者在診斷時(shí)大多晚期，約 60% 胃癌患者在生命終末期有腹膜轉(zhuǎn)移[3]。傳統(tǒng)靜脈化療和腹腔熱灌注療法受限于腹腔內(nèi)藥物滯留時(shí)間短、腫瘤特異性差、難以有效富集于腫瘤深部組織等，抗腫瘤療效不理想。近年來(lái)，隨著腫瘤靶向穿透肽（tumor-targeting/penetratingpeptide）的研發(fā)，基于該功能多肽的靶向遞藥系統(tǒng)不僅對(duì)原位腫瘤具有良好治療效果，同時(shí)在腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移靶向治療中也顯示出廣闊應(yīng)用前景。 腫瘤靶向穿透肽修飾使投遞物可特異性結(jié)合于腫瘤組織，并滲透入腫瘤深部組織，進(jìn)一步增強(qiáng)在腫瘤部位的靶向富集，提高局部藥物濃度、增強(qiáng)抗腫瘤療效；對(duì)于腫瘤顯像，可實(shí)現(xiàn)病灶靶向，提升顯像精準(zhǔn)度。目前，腫瘤靶向穿透肽應(yīng)用于腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移治療，主要修飾納米載藥投遞系統(tǒng)、免疫細(xì)胞投遞系統(tǒng)、精準(zhǔn)分子顯像系統(tǒng)等，尤其是短肽（<10 個(gè)氨基酸殘基）修飾，已成為腹膜轉(zhuǎn)移靶向治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。 1 腫瘤靶向穿透肽的結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制 腫瘤靶向穿透肽是一類兼具有靶向腫瘤部位，以及向深部腫瘤組織滲透特性的肽類制劑，由于這類肽通常隨血液循環(huán)到達(dá)腫瘤部位，因此又稱“腫瘤歸巢穿透肽 ” （ cell penetrating homing peptide，CPHP）[4]。其主要結(jié)構(gòu)包括高親和力靶向結(jié)合序列、穿透功能序列和位于多肽羧基端即 C 端的掩藏序列。其作用過(guò)程一般包括：（1）在配體/受體（或抗體/抗原）等的親和力介導(dǎo)下，特異性富集于腫瘤組織；（2）掩藏序列響應(yīng)腫瘤微環(huán)境被剪切；（3）穿透功能序列暴露在羧基端，啟動(dòng)向腫瘤組織深部的滲透。 目前，大部分靶向穿透肽發(fā)揮穿透作用依賴于多肽 C 端末尾暴露出 R/K-X-X-R/K 序列（共四位殘基，中間兩位 X 為任意氨基酸），這是由 TambetTeesalu 提出的 C 末端法則（C-end rule，CendR）[5]：位于多肽 C 端末尾的 R/K-X-X-R/K 序列，可與腫瘤細(xì)胞或新生血管內(nèi)皮細(xì)胞表面過(guò)表達(dá)的神經(jīng)纖毛蛋白-1（neuropilin-1，NRP-1）特異性結(jié)合，NRP-1 胞外段的 b1b2 結(jié)構(gòu)域?yàn)榻Y(jié)合位點(diǎn)，結(jié)合后啟動(dòng)特殊的細(xì)胞內(nèi)吞過(guò)程 ，形成初級(jí)內(nèi)體進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)[6-7]。除CendR 外，2020 年 PUSZKO 等[8] 提出半胱氨酸法則（cysteine rule，CysR），實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在 CendR 基礎(chǔ)上，C 末端加入半胱氨酸可顯著提高多肽與 NRP-1親和力。CysR 作為對(duì) CendR 的補(bǔ)充拓展，將為解讀多肽序列及腫瘤靶向穿透肽的構(gòu)建提供新方向。 腫瘤靶向穿透肽大多不具備直接的抑瘤效應(yīng)，僅富集于腫瘤組織中，因此研究者通常將該類功能肽修飾連接上小分子藥物、納米粒子、免疫細(xì)胞及顯像劑等[9-12]，利用修飾肽的靶向序列及穿透序列，同時(shí)伴隨旁觀者效應(yīng)（bystander effect）[13-14]，使藥物療效及顯像劑效果得到顯著提升。 2 靶向整合素的腹膜轉(zhuǎn)移治療策略：iRGD肽修飾 整合素蛋白參與介導(dǎo)細(xì)胞與胞外基質(zhì)及細(xì)胞間的黏附作用，在腫瘤發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)移過(guò)程中起關(guān)鍵作用。其中，整合素 αvβ3/5 在胃腸道腫瘤及卵巢腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移中高表達(dá)[15-17]，2009 年 ，SUGAHARA等[18] 就此分子標(biāo)志成功設(shè)計(jì)腫瘤靶向穿透肽——內(nèi)化型 RGD 功能肽（internalizing RGD，iRGD），序列為：CRGDKGPDC，空間結(jié)構(gòu)通過(guò)兩端半胱氨酸的巰基形成二硫鍵，即環(huán)形 9 肽。iRGD 可通過(guò)以下過(guò)程發(fā)揮腫瘤靶向穿透作用：（1）通過(guò) RGD 序列與腫瘤組織過(guò)表達(dá)的 αvβ3/5 結(jié)合[19]；（2）腫瘤微環(huán)境中 Furin 酶等酶切系統(tǒng)識(shí)別位點(diǎn)（CRGDK↓GPDC，箭頭所指處為剪切位點(diǎn)）進(jìn)行剪切[20-22]，隨后脫離整合素；（3）剪切后暴露的 CRGDK 殘基符合 CendR，可與 NRP-1 結(jié)合并滲入腫瘤組織深部。iRGD 由于其受體 αvβ3/5 及 NRP-1 均在惡性腫瘤組織中過(guò)表達(dá)，且可不依賴脈管系統(tǒng)向腫瘤組織滲入，因而適用于腹膜轉(zhuǎn)移腫瘤靶向投遞系統(tǒng)。 2.1 共投遞與偶聯(lián)投遞系統(tǒng) iRGD 與游離藥物混合注射應(yīng)用，即共投遞系統(tǒng)（coadministration），可利用旁觀者效應(yīng)，在 iRGD 持續(xù)向腫瘤組織靶向滲入的同時(shí)，混合藥物也一同增強(qiáng)向腫瘤組織的靶向滲入。SUGAHARA 等[23-24] 利用 MKN-45P 胃癌腹膜轉(zhuǎn)移小鼠探究 iRGD 共投遞阿霉素的療效，實(shí)驗(yàn)證實(shí)，iRGD 與游離阿霉素混合后腹腔注射可增強(qiáng)藥物富集于腫瘤組織，富集濃度是單藥阿霉素的 2.5 倍左右，并顯著增強(qiáng)阿霉素療效，混合注射組的腹膜轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)數(shù)量及重量均明顯小于其他對(duì)照組，且混合注射未發(fā)現(xiàn)藥物富集滯留于正常組織中。此外，SUGAHARA 等[23-24] 還發(fā)現(xiàn)，iRGD 共投遞系統(tǒng)不依賴于血液循環(huán)系統(tǒng)發(fā)揮作用，預(yù)示著對(duì)于乏血供的腹膜轉(zhuǎn)移病灶 ，腹腔注射iRGD 共投遞系統(tǒng)可直接靶向結(jié)合病灶。iRGD 偶聯(lián)或共投遞藥物具有合成工藝簡(jiǎn)便、可操作性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，但此整合藥物多為單體形式，在實(shí)際臨床應(yīng)用中可能受限于安全劑量、患者耐受程度等因素而無(wú)法達(dá)到有效劑量投遞，因此未來(lái)需要在安全性前提下進(jìn)一步提高投遞效率。 除經(jīng)典環(huán)肽結(jié)構(gòu) iRGD，RGD 三肽序列（精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸）可作為整合素靶向序列，與顯像探針化學(xué)合成偶聯(lián)，實(shí)現(xiàn)對(duì)腹膜轉(zhuǎn)移病灶精確定位，為外科手術(shù)提供引導(dǎo)作用。CHENG 等[25] 將顯像探針吲哚氰綠（indocyanine green，ICG）偶聯(lián)于RGD 肽形成 RGD-ICG 新型顯像系統(tǒng)，結(jié)果顯示，在腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移小鼠中，靜脈注射 RGD-ICG 24 h 后達(dá)到最佳信噪比（signal-to-noise ratio，SNR），該顯像診斷系統(tǒng)敏感度及特異度分別達(dá)到 93.93% 及 100%，在此系統(tǒng)引導(dǎo)下，外科手術(shù)可切除最小腫瘤病灶直徑為 1.8 mm，相比于傳統(tǒng)顯像系統(tǒng)引導(dǎo)，手術(shù)時(shí)間可縮短 3 倍余。此探針合成簡(jiǎn)便，腫瘤病灶顯像明確，有望在臨床外科手術(shù)中進(jìn)一步探究應(yīng)用。 2.2 納米投遞系統(tǒng) 納米載體因其具有穩(wěn)定藥物性能、延緩藥物釋放、增長(zhǎng)藥物半衰期等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于腫瘤靶向投遞系統(tǒng)，并在精診療中發(fā)揮重要作用[26-28]。將腫瘤靶向穿透肽修飾于納米載體，可在組織高通透性及滯留效應(yīng)（enhanced permability and retentioneffect，EPR effect）納米被動(dòng)靶向能力基礎(chǔ)上[29]，增加修飾肽賦予的主動(dòng)靶向能力，并向腫瘤組織深部滲透，提高納米載體投遞效率，增強(qiáng)抗腫瘤效果及顯像效果。SIMóN-GRACIA 等[30] 將包載紫杉醇納米聚合物以化學(xué)鍵連接 iRGD，在 MKN-45P 及 CT-26腹膜轉(zhuǎn)移小鼠中，腹腔注射該納米聚合物，與無(wú)修飾納米載藥組相比，iRGD 修飾可將藥物的腫瘤富集度提高 2 倍余，并有效抑制腫瘤生長(zhǎng)，腫瘤重量減少約 50%，腫瘤結(jié)節(jié)病灶數(shù)量下降約 60%，顯著優(yōu)于其他對(duì)照組。這項(xiàng)研究顯示，iRGD 可用于增強(qiáng)載藥抑瘤效果，克服傳統(tǒng)給藥方式缺乏靶向性、病灶藥物濃度不足等缺點(diǎn)，未來(lái)可拓展探究負(fù)載其他藥物抑瘤效果，極具臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用價(jià)值。除聚合物囊泡納米載體，WONDER 等[31] 將納米脂質(zhì)體應(yīng)用于腹膜轉(zhuǎn)移腫瘤的靶向治療，研究者利用陽(yáng)離子脂質(zhì)體與核酸自組裝，形成納米復(fù)合物，再以預(yù)先連接iRGD 的聚乙二醇作穩(wěn)定化處理，形成修飾納米粒子，腹腔注射于胃癌腹膜轉(zhuǎn)移小鼠，體內(nèi)分布成像表明，修飾 iRGD 的納米脂質(zhì)體可特異性富集于腫瘤組織，富集度為無(wú)修飾納米粒的 2 倍余，此外，除肝腎等代謝器官外，其余正常組織未檢出明顯殘留納米粒，減弱“脫靶效應(yīng)”對(duì)正常組織器官造成的損傷。為進(jìn)一步保障核酸藥物穩(wěn)定遞送，KIM 等[32] 運(yùn)用“脂質(zhì)融合技術(shù)”（fusogenic liposomes），將 siRNA藥物包載于可融脂質(zhì)，脂鏈外表面連接 iRGD 等腫瘤靶向穿透肽，成功構(gòu)建 siRNA 納米靶向載藥系統(tǒng)，可實(shí)現(xiàn)向腫瘤細(xì)胞膜靶向遞送并發(fā)生膜融合，在 CAOV-3 細(xì)胞腹膜轉(zhuǎn)移小鼠模型中的抑瘤評(píng)價(jià)顯示，iRGD 修飾納米載藥系統(tǒng)抑瘤效果最佳，正常組織中殘留少，并且得益于可融合脂質(zhì)包載，避免了siRNA 被細(xì)胞內(nèi)吞后降解 ，使之有效結(jié)合目 標(biāo)RNA 發(fā)揮作用。該項(xiàng)研究創(chuàng)新性應(yīng)用“脂質(zhì)融合靶向遞送系統(tǒng)”，載藥納米粒與細(xì)胞膜脂質(zhì)層融合，減少細(xì)胞內(nèi)吞導(dǎo)致的藥物降解，增強(qiáng)穩(wěn)定性，未來(lái)可優(yōu)先用于包載生物穩(wěn)定性較差的藥物。 以上研究表明，經(jīng) iRGD 修飾的納米載體將優(yōu)化投遞系統(tǒng)的生物分布性，增強(qiáng)腫瘤組織特異性富集，減少在正常組織器官的滯留；同時(shí)，納米多聚化顯著提高載藥投遞效率，并實(shí)現(xiàn)藥物緩釋以維持有效濃度，進(jìn)一步增強(qiáng)負(fù)載藥物的抗腫瘤療效。 2.3 免疫細(xì)胞投遞系統(tǒng) T 細(xì)胞是腹膜轉(zhuǎn)移腫瘤免疫治療的重要組分，常規(guī)過(guò)繼細(xì)胞回輸療法因缺乏良好的腫瘤浸潤(rùn)性并未取得理想效果[33]，因此，DING 等[34] 將 iRGD 修飾引入腹膜轉(zhuǎn)移腫瘤的免疫治療中，以期增強(qiáng) T 細(xì)胞在實(shí)體腫瘤組織中的浸潤(rùn)。研究者通過(guò)化學(xué)基團(tuán)反應(yīng)，將磷脂聚乙二醇（DSPE-PEG）與 iRGD 連接形成嵌插元件 DSPE-PEG-iRGD，再以磷脂端脂質(zhì)相溶于 T 細(xì)胞膜，即成功構(gòu)建功能修飾細(xì)胞 T-iRGD。腹腔應(yīng)用療效評(píng)估顯示，在 MKN-45 腹膜轉(zhuǎn)移小鼠中，經(jīng) 3 個(gè)周期共 22 d 的治療后，相比物理混合T 細(xì)胞、iRGD 組以及純 T 細(xì)胞組，T-iRGD 組的腫瘤組織中 T 細(xì)胞富集量最多、浸潤(rùn)性最強(qiáng)，腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)量最少、質(zhì)量最小，治療效果具有顯著提升，iRGD 修飾使得 T 細(xì)胞向病灶投遞效率極大提高且免疫細(xì)胞療效增強(qiáng)。目前以 TCR-T、CAR-T 等為代表的工程化 T 細(xì)胞是免疫細(xì)胞治療領(lǐng)域熱點(diǎn)方向，但由于其潛在的脫靶效應(yīng)及炎癥因子風(fēng)暴[35-36]，如何進(jìn)一步提高療效、保障安全性等問(wèn)題亟待解決。iRGD 等腫瘤靶向穿透肽由于其特異的腫瘤靶向及穿透性，修飾后不影響 T 細(xì)胞免疫活性的同時(shí)，增強(qiáng)免疫細(xì)胞腫瘤靶向性及浸潤(rùn)性，提升免疫細(xì)胞療效及安全性，盡管目前研究?jī)H涉及 CIK 細(xì)胞[34]，但這或許能為工程化 T 細(xì)胞安全性等相關(guān)問(wèn)題的解決提供思路。 除上述投遞系統(tǒng)的應(yīng)用外，iRGD 肽作為經(jīng)典的腫瘤靶向穿透肽，以之為核心構(gòu)建多功能蛋白受到研究者們的青睞。研究人員將 EGFR 單域抗體 、 TNF 相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體 （ soluble TNF-relatedapoptosis-inducing ligand，sTRAIL）分別與 iRGD 肽用接頭（linker）連接 ，成功制備 anti-EGFR-iRGD、sTRAL-iRGD 融合蛋白[37-38]，用其修飾藥物、納米載體或免疫細(xì)胞等來(lái)治療腫瘤原發(fā)灶均取得良好抑瘤效果[39-40]，未來(lái)有望在腹膜轉(zhuǎn)移腫瘤靶向治療中進(jìn)一步探索應(yīng)用。 3 靶向 p32 蛋白的腹膜轉(zhuǎn)移治療策略：LinTT1肽修飾 線粒體相關(guān)蛋白 p32/gC1qR 原始定位于線粒體，與氧化呼吸、能量代謝等功能相關(guān)，而在多種惡性腫瘤中，p32 蛋白高表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面，因此作為腹膜轉(zhuǎn)移治療靶點(diǎn)而廣受關(guān)注[41-42]。2017 年 ，SHARMA 等[43] 針對(duì) p32 蛋白設(shè)計(jì)構(gòu)建 LinTT1 肽，序列為 AKRGARSTA，經(jīng)實(shí)驗(yàn)探究了 LinTT1 的作用機(jī)制：LinTT1 肽與腫瘤細(xì)胞過(guò)表達(dá)的 p32/gC1qR蛋白特異性結(jié)合，腫瘤微環(huán)境中的 uPA 識(shí)別剪切位點(diǎn)后，LinTT1 肽即被剪切為 AKRGAR，因殘基 C 端符合 CendR，可與 NRP-1 結(jié)合并向腫瘤組織深部滲入，故作為腫瘤靶向穿透肽應(yīng)用于腹膜轉(zhuǎn)移精準(zhǔn)診療中。 3.1 精準(zhǔn)顯像診斷系統(tǒng) 利用 LinTT1 的腫瘤靶向性及穿透性，HUNT 等[44]將 LinTT1 修飾于順磁鐵氧納米粒 （ paramagneticiron oxide nanoworm， NW） 上 ， 形 成 納 米 顯 像 劑LinTT1-NW，將其經(jīng)腹腔注射應(yīng)用于胃癌、腸癌、卵巢癌等多種腹膜轉(zhuǎn)移小鼠，結(jié)果顯示，LinTT1-NW可特異性聚集于腹膜轉(zhuǎn)移腫瘤病灶，相較無(wú)修飾的NW，腫瘤/肌肉信號(hào)比增強(qiáng)近 1 倍，在 MRI T2 加權(quán)相可明確顯示腫瘤病灶所在。此類功能多肽修飾的顯像系統(tǒng)可準(zhǔn)確評(píng)估腫瘤轉(zhuǎn)移程度，相比于普通增強(qiáng) MRI 所用增強(qiáng)劑（例如釓噴酸等），經(jīng)靶向穿透肽修飾的顯像探針對(duì)腫瘤組織特異性結(jié)合增強(qiáng)，可減少非特異性顯像干擾，提高對(duì)于微小轉(zhuǎn)移病灶識(shí)別能力。但此類靶向修飾探針受限于修飾肽的靶點(diǎn)唯一性，對(duì)于患者群體普適性一般，只對(duì)特定靶點(diǎn)陽(yáng)性患者具有較高影像診斷價(jià)值。 3.2 納米投遞系統(tǒng) HUNT 等[44] 進(jìn)一步將 LinTT1-NW 連接促凋亡分子 [D(KLAKLAK)2]，形成納米藥物 LinTT1-KL-NW，腹腔注射應(yīng)用可顯著抑制腹膜轉(zhuǎn)移腫瘤病灶生長(zhǎng)，腫瘤結(jié)節(jié)重量及數(shù)量?jī)H約為其他對(duì)照組的 50%。同時(shí)，檢測(cè)腫瘤細(xì)胞 CD31、Ki67 等細(xì)胞增殖相關(guān)指標(biāo)結(jié)果顯示，應(yīng)用 LinTT1-KL-NW 可有效降低腫瘤細(xì)胞的增殖水平至無(wú)治療對(duì)照組的 50%~60%。該研究還觀察到，在腹膜轉(zhuǎn)移小鼠中，LinTT1-NW 與游離染料混合共投遞后顯示出良好的旁觀者效應(yīng)，增強(qiáng)共投遞物在腫瘤組織靶向富集，未來(lái)聯(lián)合腹腔灌注藥物等值得研究者們關(guān)注。SÄÄLIK 等[45] 還將LinTT1-NW 應(yīng)用于腦膠質(zhì)瘤靶向治療，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，基于該納米載體的綜合治療可有效抑制腫瘤生長(zhǎng)，荷瘤小鼠生存期延長(zhǎng)近 2 倍，同樣顯示出LinTT1-NW 納米載藥系統(tǒng)良好的腫瘤靶向穿透能力，未來(lái)在腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移應(yīng)用評(píng)估中，或許可基于LinTT1-KL-NW 包載藥物實(shí)現(xiàn)促凋亡聯(lián)合藥物發(fā)揮抗腫瘤作用，值得研究者進(jìn)一步探索。 在腫瘤靶向穿透肽研發(fā)應(yīng)用中，為實(shí)現(xiàn)腫瘤靶向特異性，須有明確靶點(diǎn)，但對(duì)靶點(diǎn)陽(yáng)性要求也將限制適用人群，因此，研究者陸續(xù)圍繞多樣化腫瘤靶點(diǎn)設(shè)計(jì)構(gòu)建新的靶向穿透肽。除上述 iRGD 肽、LinTT1 肽外，腫瘤靶向穿透肽（<10 個(gè)氨基酸殘基）還有：2012 年 ROTH 等[46] 以 p32 為靶點(diǎn)研發(fā)的tLyP -1 肽、2013 年 ALBERICI 等[47] 以 CD13 為靶點(diǎn)研發(fā)的 iNGR肽、2016 年 BRAUN 等[48] 以 uPA 為效應(yīng)開關(guān)研發(fā)的 uCendR 肽等，以上短肽均包含符合CendR 的序列，在小鼠原發(fā)腫瘤靶向治療中取得良好療效，而在腹膜轉(zhuǎn)移腫瘤靶向治療中應(yīng)用效果仍有待驗(yàn)證。 4 靶向其他分子的腹膜轉(zhuǎn)移治療策略：專職靶向肽修飾 近年隨著蛋白結(jié)構(gòu)學(xué)及病理檢驗(yàn)技術(shù)飛速發(fā)展，腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移的分子標(biāo)志圖譜正不斷完善，得益于此，利用腫瘤組織作親和淘選所得的功能肽，其特異結(jié)合靶點(diǎn)也逐漸被鑒別明確。此類肽雖缺乏強(qiáng)力的腫瘤穿透性能，但由于特異性高親和力，因此可作為專職靶向肽進(jìn)行修飾，實(shí)現(xiàn)對(duì)腹膜轉(zhuǎn)移病灶的靶向投遞[49]。 2017年，IKEMOTO 等[50] 篩選出專職靶向肽IP3（序列為 CKRDLSRRC），實(shí)驗(yàn)證實(shí) IP3 結(jié)合靶點(diǎn)為透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA），在 MKN-45P 胃癌腹膜轉(zhuǎn)移及 CT-26 腸癌腹膜轉(zhuǎn)移小鼠模型中，腹腔注射 IP3 修飾納米粒子可特異性富集于腫瘤組織中，包括胃腸原發(fā)腫瘤病灶及腹膜轉(zhuǎn)移腫瘤結(jié)節(jié)。相比于以往靶點(diǎn)選擇，IP3 肽靶向的透明質(zhì)酸，在腹膜轉(zhuǎn)移腫瘤中更常見(jiàn)，屬于腫瘤微環(huán)境高表達(dá)分子，常不依賴于腫瘤類型，適用患者人群更廣。盡管 IP3 腫瘤穿透能力及可能作用機(jī)制尚未明確，但在過(guò)表達(dá) HA 的腹膜轉(zhuǎn)移腫瘤疾病中，IP3 仍具備提高納米載藥抑瘤效果的潛力。除了以腫瘤細(xì)胞或微環(huán)境中特有分子作為靶點(diǎn)，2017 年研究人員[51-52]以 腫 瘤 相 關(guān) 的 M2 型 巨 噬 細(xì) 胞 （ tumor-associatedmacrophages displaying a M2-like phenotype， M2TAM）為效應(yīng)細(xì)胞，研發(fā)以其表面標(biāo)志物 CD206 為結(jié) 合 位 點(diǎn) 的 專 職 靶 向 肽 — —UNO 肽 （ 序 列 為CSPGAKVRC），體內(nèi)分布實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，該功能肽可特異性富集于胃癌腹膜轉(zhuǎn)移腫瘤病灶。近期研究[53] 還表明，UNO 肽腹腔給藥途徑相比靜脈應(yīng)用展現(xiàn)出更佳藥代動(dòng)力學(xué)，腹腔注射半衰期比靜脈中延長(zhǎng) 5 倍余。鑒于巨噬細(xì)胞參與構(gòu)成腹膜轉(zhuǎn)移癌微環(huán)境，并且 M2 TAM 促進(jìn)形成免疫抑制狀態(tài)[54]，因此，UNO 肽未來(lái)或許可聯(lián)合藥物腹腔注射以靶向抑制 M2 TAM，從而激活腹膜轉(zhuǎn)移腫瘤免疫微環(huán)境，協(xié)同綜合治療提高抗腫瘤療效。UNO 肽首次將腫瘤靶向肽引入 TAM 領(lǐng)域，有助于固有免疫及抗原提呈優(yōu)化等免疫療法的研發(fā)，作為橋梁連接，聯(lián)合多種免疫模式協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤作用；并且，M2-TAM普遍存在于腹膜轉(zhuǎn)移腫瘤中，適用人群較廣。 傳統(tǒng)靶向肽通常只結(jié)合唯一的靶點(diǎn)，為進(jìn)一步增強(qiáng)靶向親和力，近期有研究者提出“雙特異性專職靶向肽”[55]，其雙靶點(diǎn)設(shè)計(jì)可更好地應(yīng)對(duì)腫瘤異質(zhì)性，緩解單一結(jié)合位點(diǎn)飽和的限制。2019 年 ，LINGASAMY 等[55] 以腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)蛋白——纖維蛋白額外區(qū) B（fibronectin extra domain-B，F(xiàn)N-EDB）及細(xì)胞粘合素 C（tenascin-C，TNC）——為靶點(diǎn)，成功篩選出雙特異性專職靶向肽 PL1（序列為 PPRRGLIKLKTS），且 PL1 修飾納米載藥系統(tǒng)在腦膠質(zhì)瘤小鼠中取得良好療效。PL1 的顯著優(yōu)勢(shì)在于其二價(jià)結(jié)合能力，能夠同時(shí)靶向 FN-EDB 及 TNC，突破常規(guī)靶向肽單一靶點(diǎn)限制，腫瘤組織中可有更多位點(diǎn)供識(shí)別，進(jìn)一步增強(qiáng)載藥系統(tǒng)在腫瘤組織中富集效率。腹膜轉(zhuǎn)移腫瘤胞外基質(zhì)中同樣含有纖維連接蛋白、HA、MMP 等多種分子標(biāo)志物[56-57]，可供未來(lái)研發(fā)多價(jià)結(jié)合靶向肽靶點(diǎn)選擇（表 1 列舉了目前常見(jiàn)的腫瘤靶向穿透肽的序列和靶點(diǎn)信息）。基于多價(jià)結(jié)合肽的靶向治療，將有助于應(yīng)對(duì)腹膜轉(zhuǎn)移腫瘤復(fù)雜多變的微環(huán)境。 圖片 5 結(jié) 語(yǔ) 腫瘤靶向穿透肽具備高親和的腫瘤靶向結(jié)合能力以及向腫瘤組織深部滲入能力，此類功能肽修飾策略應(yīng)用于藥物投遞、納米載體投遞、免疫細(xì)胞投遞等，均可促進(jìn)投遞物在腫瘤組織中特異性富集，在腹膜轉(zhuǎn)移腫瘤靶向治療中具有廣闊前景。目前，新型腫瘤靶向穿透肽仍在不斷開發(fā)，靶點(diǎn)類型在逐漸增加，同時(shí)專職腫瘤靶向肽作為有力補(bǔ)充，使得應(yīng)用范圍可涵蓋腫瘤細(xì)胞、腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞、腫瘤微環(huán)境、生物屏障等[58-59]。腫瘤靶向穿透肽具有豐富的靶點(diǎn)選擇，能夠應(yīng)對(duì)臨床中不同分子病理特點(diǎn)及免疫環(huán)境特點(diǎn)的腹膜轉(zhuǎn)移腫瘤。多項(xiàng)研究表明，腫瘤靶向穿透肽修飾可大幅提高小分子藥物、抗體類藥物、顯像劑、納米載藥粒子及免疫細(xì)胞等向腫瘤組織投遞效率。但在臨床應(yīng)用中仍需關(guān)注的是，腫瘤靶向穿透肽對(duì)投遞效率的提高可能與病人不同程度腫瘤靶點(diǎn)表達(dá)水平相關(guān)，因此在臨床應(yīng)用中，加強(qiáng)對(duì)腫瘤組織分子病理特點(diǎn)鑒別，采取腫瘤個(gè)體化治療策略，將會(huì)在腹膜轉(zhuǎn)移腫瘤的預(yù)防、檢測(cè)及治療中發(fā)揮重要作用。 免責(zé)聲明：本文為行業(yè)交流學(xué)習(xí)，版權(quán)歸原作者所有，如有侵權(quán)，可刪除。 |
回復(fù)此樓» 猜你喜歡
264求調(diào)劑
已經(jīng)有7人回復(fù)
-
085600 材料與化工 298
已經(jīng)有8人回復(fù)
-
266求調(diào)劑
已經(jīng)有5人回復(fù)
-
0854總分272
已經(jīng)有6人回復(fù)
-
EST拒稿重投
已經(jīng)有3人回復(fù)
-
歡迎采礦、地質(zhì)、巖土、計(jì)算機(jī)、人工智能等專業(yè)的同學(xué)報(bào)考
已經(jīng)有11人回復(fù)
-
0703化學(xué)學(xué)碩 288分
已經(jīng)有4人回復(fù)
-
接收調(diào)劑
已經(jīng)有23人回復(fù)
-
化學(xué) 0703求調(diào)劑 總分293 一志愿211
已經(jīng)有3人回復(fù)
-
304分材料專碩求調(diào)劑
已經(jīng)有5人回復(fù)
» 本主題相關(guān)商家推薦: (我也要在這里推廣)
» 搶金幣啦！回帖就可以得到:
-
澳大利亞科廷大學(xué)招收全獎(jiǎng)博士（采礦與冶金工程專業(yè)）
+1/276
-
課題組接收高分子材料和化學(xué)學(xué)科背景的碩士調(diào)劑
+1/187
-
濟(jì)大前沿 逄老師招收調(diào)劑：1名化學(xué)學(xué)碩、1名化工專碩 歡迎發(fā)郵件
+1/85
-
西安工程大學(xué)能源化工新材料研發(fā)項(xiàng)目組接收2026年研究生
+1/35
-
哈工大26Fall碩-誠(chéng)摯招生【一志愿考生】
+2/26
-
26年啟明計(jì)劃
+1/17
-
招聘期刊論文兼職寫手?jǐn)?shù)名
+1/8
-
中國(guó)科學(xué)院寧波材料所 極端環(huán)境高分子工程材料團(tuán)隊(duì) 誠(chéng)聘博士后
+1/7
-
西安電子科學(xué)大學(xué)杭州研究院劉麗香教授招收智能多模態(tài)傳感器和微型儲(chǔ)能器件方向博士
+1/7
-
中國(guó)科學(xué)院國(guó)家級(jí)人才團(tuán)隊(duì)博士后招聘啟示
+1/5
-
曲阜師范大學(xué) 化學(xué)與化工學(xué)院 趙育磊教授課題組 接收?qǐng)?bào)考研究生或調(diào)劑生2人
+1/5
-
各位大佬，面上項(xiàng)目預(yù)算多少合適？預(yù)算有用嗎？
+1/4
-
澳洲皇家墨爾本理工RMIT招收【AI隱私安全， 隱私計(jì)算方向】 CSC訪問(wèn)學(xué)者 聯(lián)合培養(yǎng)
+1/4
-
澳科大誠(chéng)招2026年秋季藥物遞送/生物材料方向碩士研究生（倒計(jì)時(shí)最后一周）
+1/3
-
食品考研交流
+1/3
-
燕山大學(xué) 材料學(xué)院 碩士生招生需求（研究方向：可再生能源，電池）常年有效
+1/3
-
深圳大學(xué)何傳新課題組誠(chéng)聘博士后、（副）研究員
+1/2
-
博士招生 福建農(nóng)林大學(xué) 生物質(zhì)化學(xué)工程與機(jī)能材料團(tuán)隊(duì)招收申請(qǐng)博士1名
+1/2
-
北京理工大學(xué)（珠海校區(qū)）何治宇教授團(tuán)隊(duì)招收26級(jí)博士生1 名 （第二批）
+1/2
-
【招聘科研助理】四川大學(xué)華西醫(yī)院Rajeev Kumar助理研究員課題組
+1/1
簡(jiǎn)單回復(fù)
2023-07-05 11:32
回復(fù)
專注多肽(金幣+1): 謝謝參與
2023-07-05 18:55
回復(fù)
專注多肽(金幣+1): 謝謝參與
tzynew4樓
2023-07-06 20:43
回復(fù)
專注多肽(金幣+1): 謝謝參與
o 發(fā)自小木蟲Android客戶端
相關(guān)版塊跳轉(zhuǎn)
我要訂閱樓主 合肥肽庫(kù)生物 的主題更新
| 4 | 1/1 | 返回列表 |
| 最具人氣熱帖推薦 [查看全部] | 作者 | 回/看 | 最后發(fā)表 | |
|---|---|---|---|---|
|
[考研] 266求調(diào)劑 +5 | 哇塞王帥 2026-03-03 | 5/250 |
|
|---|---|---|---|---|
|
[考研] 復(fù)試調(diào)劑 +4 | 杰尼龜aaa 2026-03-03 | 4/200 |
|
|
|
[考研] 江蘇省農(nóng)科院招調(diào)劑1名 +5 | Qwertyuop 2026-03-01 | 5/250 |
|
|
|
[考研] 292求調(diào)劑 +3 | sgbl 2026-03-03 | 3/150 |
|
|
|
[考研] 材料328求調(diào)劑 +4 | 一個(gè)蘿卜02 2026-03-03 | 4/200 |
|
|
|
[考研] 289求調(diào)劑 +7 | BrightLL 2026-03-02 | 9/450 |
|
|
|
[考研] 283求調(diào)劑 +9 | 鹿沫笙 2026-03-02 | 9/450 |
|
|
|
[考研] 一志愿中科大能動(dòng)297求調(diào)劑，本科川大 +3 | 邵11 2026-03-03 | 3/150 |
|
|
|
[考研] 268求調(diào)劑 +6 | 好運(yùn)連綿不絕 2026-03-02 | 6/300 |
|
|
|
[考研] 沒(méi)上岸的看過(guò)來(lái) +3 | tangxiaotian 2026-03-01 | 3/150 |
|
|
|
[考研] 清華大學(xué) 材料與化工 353分求調(diào)劑 +5 | awaystay 2026-03-02 | 6/300 |
|
|
|
[考研] 材料化工調(diào)劑 +13 | 今夏不夏 2026-03-01 | 16/800 |
|
|
|
[考研] 295求調(diào)劑。一志愿報(bào)考鄭州大學(xué)化學(xué)工藝學(xué)碩，總分295分 +8 | yl1 2026-03-02 | 9/450 |
|
|
|
[考研] 0856求調(diào)劑285 +11 | 呂仔龍 2026-02-28 | 11/550 |
|
|
|
[考研] 085600材料工程一志愿中科大總分312求調(diào)劑 +9 | 吃宵夜1 2026-02-28 | 11/550 |
|
|
|
[考博] 26超級(jí)電容器申博 +3 | dhdjdjend 2026-02-25 | 3/150 |
|
|
|
[考研] 求調(diào)劑 +3 | 熬夜的貓頭鷹 2026-03-02 | 3/150 |
|
|
|
[考研] 化工專碩342，一志愿大連理工大學(xué)，求調(diào)劑 +6 | kyf化工 2026-02-28 | 7/350 |
|
|
|
[考研] 275求調(diào)劑 +3 | L-xin? 2026-03-01 | 6/300 |
|
|
|
[考研]
 一志愿中南大學(xué)理學(xué)化學(xué)
+4
|
15779376950 2026-03-01 | 5/250 |
|