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Cell Discov |中山大學黎孟楓團隊發(fā)現(xiàn)肺腺癌轉移的調控新機制
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TGF-β信號的異常激活在腫瘤轉移和進展中起著關鍵作用。然而，TGF-β通路失調的分子機制尚不清楚。 近期，中山大學黎孟楓團隊在Cell Discovery（IF=38）在線發(fā)表題為“PHF14 enhances DNA methylation of SMAD7 gene to promote TGF-β-driven lung adenocarcinoma metastasis”（原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41421-023-00528-0）的研究論文，該研究表明趨化因子CCL17是治療心血管衰老的新靶點。該研究發(fā)現(xiàn)SMAD7，一個直接下游的轉錄靶點，也是TGF-β信號的關鍵拮抗劑，在肺腺癌(LAD)中由于DNA高甲基化而被轉錄抑制。進一步發(fā)現(xiàn)PHF14結合DNMT3B并作為DNA CpG基序讀取器，將DNMT3B募集到SMAD7基因位點，導致DNA甲基化和SMAD7轉錄抑制。 體外和體內(nèi)實驗表明，PHF14通過結合DNMT3B抑制SMAD7的表達來促進轉移。此外，數(shù)據(jù)顯示PHF14表達與LAD患者的SMAD7水平降低和生存期縮短相關，重要的是循環(huán)腫瘤DNA (ctDNA)的SMAD7甲基化水平可能用于預后預測�？傊撗芯拷沂玖艘环N新的表觀遺傳機制，由PHF14和DNMT3B介導，調控SMAD7轉錄和TGF-β驅動的LAD轉移，并提示了LAD預后的潛在機會。 圖片 肺腺癌(LAD)是非小細胞肺癌(NSCLC)的主要組織學亞型，是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤類型之一。由于LAD發(fā)展早期的癥狀通常不易察覺，超過50%的LAD患者在最初診斷時發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)或遠處轉移，導致LAD患者的總體5年生存率約為20%，而轉移性LAD3患者的5年生存率不到5%。因此，確定調節(jié)LAD轉移的機制，旨在為轉移性LAD提供潛在的診斷和預后生物標志物以及治療靶點，是改善該疾病臨床結果的關鍵。 越來越多的證據(jù)揭示了TGF-β信號在癌癥轉移中的關鍵作用。值得注意的是，TGF-β信號傳導的拮抗劑SMAD7（也稱為抑制性SMAD，I-SMAD）在轉錄水平上受到R-SMADs/共SMAD異源三聚體復合物的調控，與TGFBR1相互作用并募集SMURF2或NEDD4L以促進TGFBR1的多泛素化和蛋白酶體降解，最終形成負反饋環(huán)以維持TGF-β信號傳導的生理活性。通過轉錄后調控SMAD7表達失調導致TGF-β信號通路異常激活，這種情況已在多種癌癥類型的惡性進展中被發(fā)現(xiàn)。因此，更好地了解抑制LAD中SMAD7轉錄的潛在機制可能意味著有希望的治療靶點或轉移性LAD的預后生物標志物。 圖片 DNA甲基化在真核細胞中是一種穩(wěn)定的、可遺傳的表觀遺傳修飾。癌癥中DNA甲基化的格局相當扭曲，通常在富含重復序列的基因間區(qū)域表現(xiàn)出低甲基化，導致基因組不穩(wěn)定，而在CpG密集基因相關區(qū)域的亞群中表現(xiàn)出高甲基化，導致腫瘤抑制基因的轉錄抑制。值得注意的是，DNMT3B是一種從頭DNA甲基轉移酶，被認為是癌癥發(fā)生和進展中的癌基因。然而，DNMT3B在惡性腫瘤中作用的調控機制在很大程度上仍不清楚，其在大部分已注冊的臨床試驗中反映的診斷或預后有效性仍不理想，這表明DNA甲基化的機制和DNA甲基化的臨床意義需要進一步研究和更好地理解。 綜上所述，該研究揭示了TGF-β信號異常激活及其誘導LAD轉移的機制基礎，并揭示了一種新的PHF14/DNMT3B復合物參與SMAD7的表觀遺傳抑制，表明PHF14在決定TGF-β的生物學效應中起關鍵作用。這些結果也提示PHF14和SMAD7在LAD的診斷和預后評價中具有顯著意義。此外，該研究還揭示了采用液體活檢的可行性，這是一種在臨床腫瘤學中很有前途的無創(chuàng)診斷方法，以開發(fā)實際適用的SMAD7 ctDNA甲基化測試作為LAD進展和預后的臨床有用標記。 |
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