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耀海生物YH新蟲 (初入文壇)
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【耀文解讀】mRNA篇|mRNA腫瘤治療性疫苗的臨床研究現(xiàn)狀：Lancet Oncol綜述
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注：本文不構(gòu)成任何投資意見和建議，以官方/公司公告為準(zhǔn)；本文僅作醫(yī)療健康相關(guān)藥物介紹，非治療方案推薦（若涉及），不代表耀海生物立場。任何文章轉(zhuǎn)載需得到授權(quán)。 前言 近年來mRNA腫瘤治療性疫苗的臨床前及臨床研究經(jīng)驗，加速了mRNA新冠疫苗的上市進程。mRNA具有良好的耐受性，可同時激活體液免疫和細胞免疫，無基因組整合風(fēng)險，且易于大量生產(chǎn)，這些特有優(yōu)勢支持了mRNA藥物的開發(fā)。隨著mRNA穩(wěn)定性、結(jié)構(gòu)和遞送系統(tǒng)等技術(shù)的快速發(fā)展，mRNA治療性疫苗已在多癌種人群中開展了臨床試驗并取得積極結(jié)果。 2022年10月，哥本哈根大學(xué)Inge Marie Svane作為通訊作者在Lancet Oncol期刊(IF: 54.433)發(fā)表綜述文章《Clinical advances and ongoing trials on mRNA vaccines for cancer treatment》，基于mRNA遞送系統(tǒng)分類，對當(dāng)前mRNA腫瘤治療性疫苗的臨床研究現(xiàn)狀進行了深度回顧。 mRNA腫瘤治療性疫苗的作用機制 mRNA疫苗通過誘導(dǎo)或加強抗腫瘤免疫反應(yīng)而起效，體外合成的mRNA編碼腫瘤相關(guān)抗原，將裸mRNA、mRNA制劑或mRNA負載樹突狀細胞注射至人體內(nèi)。mRNA經(jīng)抗原呈遞細胞攝取并轉(zhuǎn)運至細胞質(zhì)，由核糖體翻譯產(chǎn)生目標(biāo)抗原，經(jīng)過多種途徑刺激機體免疫反應(yīng)： ① 細胞內(nèi)抗原被蛋白酶復(fù)合體分解成多肽。通過主要組織相容性復(fù)合體（MHC）I類分子運送到細胞表面呈遞給CD8+ T細胞；活化的CD8+ T細胞具備細胞毒性，可特異性殺傷靶細胞； ② 分泌的抗原可被細胞內(nèi)吞并在體內(nèi)降解。通過MHC II類蛋白運送至細胞表面呈遞給CD4+ T細胞；CD4+ T細胞通過炎性細胞因子激活吞噬細胞，增強其殺傷已吞噬靶細胞的能力，另一方面可輔助B細胞活化，產(chǎn)生抗體發(fā)揮體液免疫作用。 目前已有多款mRNA腫瘤治療性疫苗進入臨床試驗階段，目標(biāo)編碼抗原包括：KRAS突變體、酪氨酸激酶、HPV16 E6和E7等致癌性蛋白、巨細胞病毒抗原pp65(LAMP pp65)、紐約食管鱗狀細胞癌1 (NY-ESO-1)、惡性黑色素瘤相關(guān)性抗原A3(MAGE-A3)、張力蛋白同源跨膜磷酸酶(TPTE)、前列腺特異性抗原(PSA)、酸性磷酸酶(PAP)、發(fā)育調(diào)節(jié)緊密連接蛋白(CLDN6)、癌睪丸抗原7 (CT7)、人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(hTERT)，以及其他未公開的腫瘤相關(guān)抗原。研究癌種包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、三陰性乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、頭頸癌、膠質(zhì)瘤等。一款mRNA產(chǎn)品常用于編碼多個抗原蛋白，這是mRNA藥物的另一顯著優(yōu)勢。 mRNA治療性疫苗開展的臨床試驗 作者根據(jù)mRNA遞送方式進行分類：裸mRNA、魚精蛋白-mRNA、陽離子脂質(zhì)體- mRNA、脂質(zhì)納米顆粒-mRNA、負載mRNA的樹突狀細胞腫瘤疫苗，對開展的臨床試驗進行了匯總。 裸mRNA 無制劑包封的mRNA疫苗，即裸mRNA疫苗，常通過皮內(nèi)注射或結(jié)節(jié)內(nèi)注射，結(jié)節(jié)內(nèi)注射有利于抗原傳遞至抗原呈遞細胞。多項研究表明，結(jié)節(jié)內(nèi)注射裸mRNA可被樹突狀細胞攝取，激活T細胞產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)。 近5年，有2項研究以裸mRNA為試驗藥物，適應(yīng)癥均為黑色素瘤，處于臨床I期階段。其中一項為晚期黑色素瘤患者的個體性治療方案，根據(jù)患者個體化的腫瘤突變特征，為每例患者設(shè)計編碼10個新抗原表位的裸mRNA。所有患者對多個新抗原表位表現(xiàn)T細胞反應(yīng)，2例患者完全緩解或部分緩解。 另一款研究藥物為ECI-006，可編碼3種樹突狀細胞激活分子(TriMix)和5種腫瘤相關(guān)抗原，研究招募了黑色素瘤患者，給予ECI-006單藥治療；研究另一隊列設(shè)計了ECI-006聯(lián)合抗PD-1的治療方案，在部分患者中觀察到疫苗誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答。 魚精蛋白-mRNA 為解決裸mRNA易降解的難題，研究者們嘗試了多種遞送系統(tǒng)。魚精蛋白是一種多聚陽離子天然肽類，帶正電荷，可與mRNA結(jié)合形成絡(luò)合物，維持mRNA的穩(wěn)定性。目前有3項研究用于評估魚精蛋白-mRNA的抗腫瘤療效。 mRNA疫苗CV9104編碼6種前列腺癌特異性抗原，但在I/II期臨床研究中未觀察到總生存期和無進展生存期的改善。在一項非小細胞肺癌（NSCLC）的I/II期研究中，試驗藥物為CV9201，編碼5種NSCLC特異性抗原，與歷史對照相比，CV9201沒有改善總生存期。另一項關(guān)于NSCLC的I期研究，試驗藥物為CV9202，在CV9201基礎(chǔ)上增加MUC-1抗原，患者接受或不接受放療或EGFR抑制劑治療，1例患者(4%)部分緩解，12例(46%)疾病穩(wěn)定。 陽離子脂質(zhì)體-mRNA 帶正電荷的陽離子脂質(zhì)體與帶負電荷的mRNA結(jié)合，有助于抗原呈遞細胞的內(nèi)吞作用。目前有多項研究用于評估陽離子脂質(zhì)體-mRNA的抗腫瘤療效，多為BioNTech公司研發(fā)管線，涉及多癌種。 其中固定抗原組成的脂質(zhì)體mRNA疫苗品種包括BNT111、BNT112、BNT113、BNT115和BNT116。BNT111編碼4種黑色素瘤相關(guān)抗原，I/II期臨床試驗的初步分析顯示，部分患者對BNT111產(chǎn)生應(yīng)答。2021年11月，BNT111獲得FDA快速通道資格。BNT112編碼5種前列腺癌相關(guān)抗原，單藥或聯(lián)合PD-1單抗，目前開展I/II期研究。BNT115編碼3種卵巢癌相關(guān)抗原，用于化療前或聯(lián)合化療，處于I期臨床。BNT113編碼HPV16 E6和E7，聯(lián)合抗PD-1用于治療HPV16陽性、PD-L1陽性的頭頸部鱗狀細胞癌，已進入臨床II期。BNT116編碼NSCLC相關(guān)抗原，目前開展的是一項I期研究，聯(lián)合PD-1與化療用于晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC。 脂質(zhì)體mRNA疫苗的另一應(yīng)用是個體新抗原特異性免疫療法(iNeST, indi-vidualised neoantigen-specific immunotherapy)，研究品種為BNT122，編碼個體化腫瘤突變。BNT122在結(jié)直腸癌和黑色素瘤的研究處于臨床II期，關(guān)于胰腺癌和實體瘤的I期試驗也在開展，2022年ASCO年會公開了胰腺癌研究結(jié)果，BNT122治療顯著延長無復(fù)發(fā)生存期。BNT122聯(lián)合BNT114(編碼p53蛋白)治療三陰性乳腺癌的研究也處于臨床I期。 脂質(zhì)體mRNA疫苗也可用于細胞治療領(lǐng)域，CARVac是一款編碼CLDN6的脂質(zhì)體mRNA產(chǎn)品，治療復(fù)發(fā)或難治性CLDN6陽性晚期實體瘤的研究目前處于I/II期階段，旨在探索CARVac聯(lián)合自體CLDN6靶向CAR-T細胞治療（BNT211），能否改善CAR-T細胞治療的療效。早期數(shù)據(jù)顯示，在接受聯(lián)合治療的患者中，6周內(nèi)4例患者(57%)得到部分緩解，1例(14%)疾病穩(wěn)定；在12周評估時持續(xù)應(yīng)答。 LNP-mRNA 脂質(zhì)納米顆粒（LNPs, lipid nanoparticles）是臨床最前沿、最受關(guān)注的mRNA載體，LNPs通常包括四個組分：可電離脂質(zhì)、輔助磷脂、膽固醇和聚乙二醇化脂質(zhì)。其中可電離脂質(zhì)與RNA（負電荷）相互結(jié)合，輔助磷脂模擬細胞膜脂質(zhì)雙分子層，膽固醇可調(diào)節(jié)脂質(zhì)雙分子層的流動性，聚乙二醇化脂質(zhì)可提高納米顆粒的穩(wěn)定性。Moderna和輝瑞/BioNTech已上市的2款新冠疫苗均由LNP包封，目前有幾款LNP-mRNA腫瘤疫苗處于臨床研究階段。 編碼多種個體化新抗原的LNP-mRNA疫苗mRNA-4157正在開展兩項臨床研究，2019年ASCO會議上公布了一項I期研究的早期結(jié)果，關(guān)于mRNA-4157單藥用于切除術(shù)后的實體瘤患者，或聯(lián)合PD-1單抗用于不可切除的實體瘤患者，13例接受mRNA-4157單藥治療的患者中，中位隨訪8個月期間，12例患者無復(fù)發(fā)疾��；19例接受了聯(lián)合治療的患者中，1例完全緩解，2例部分緩解，5例疾病穩(wěn)定。mRNA-4157聯(lián)合PD-1單抗用于切除術(shù)后黑色素瘤患者的II期研究正在開展，預(yù)計2024年完成。 LNP-mRNA-5671編碼KRAS的4種常見突變G12D, G12V, G13D和G12C，單藥或聯(lián)合PD-1單抗治療NSCLC的I期研究正在開展。 負載mRNA的樹突狀細胞腫瘤疫苗 樹突狀細胞(DC, dendritic cells)可以激活并調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，逐漸發(fā)展為mRNA藥物遞送載體的候選方案。過去30年來，相關(guān)研究集中在體外制備負載抗原DC，回輸至患者體內(nèi)后，產(chǎn)生強烈且持久的CD8+和CD4+ T細胞反應(yīng)。但DC疫苗存在以下缺點，目前無法體外重現(xiàn)免疫DC的發(fā)育過程。另一方面，與裸mRNA及mRNA制劑相比，DC的獲取、體外操作、抗原的制備和負載耗時耗力。目前有幾項負載mRNA的DC腫瘤疫苗正在開展臨床試驗。 其中一款疫苗已進入臨床III期，這款DC疫苗負載腫瘤RNA和編碼CD40L的mRNA，聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑治療腎細胞癌患者，遺憾的是生存期沒有顯著改善。另一款DC疫苗負載編碼腫瘤抗原的mRNA，用于前列腺癌患者的II期研究沒有取得陽性結(jié)果。 一項II期試驗評估了負載mRNA的TriMix DC疫苗聯(lián)合CTLA-4抗體治療晚期黑色素瘤的療效，15例(38%)患者部分緩解或完全緩解，但缺少兩種藥物的直接比較。mRNA負載DC疫苗治療急性髓系白血病緩解期患者的結(jié)果顯示，與歷史對照相比，接種疫苗的患者的5年生存率較高，43%的患者觀察到預(yù)防或延遲疾病復(fù)發(fā)。幾項I期試驗表明，根據(jù)膠質(zhì)母細胞瘤中巨細胞病毒蛋白的高表達選擇目標(biāo)抗原，制備的mRNA負載DC疫苗可延長患者總生存期，多項關(guān)于膠質(zhì)瘤的I-III期臨床研究正在開展。 mRNA腫瘤疫苗的挑戰(zhàn)與展望 總結(jié)來看，mRNA疫苗具有以下優(yōu)勢： (1) 良好的耐受性和安全性，不良反應(yīng)短暫、可控； (2)無基因組整合風(fēng)險，無插入突變的風(fēng)險； (3)無感染風(fēng)險，不需借助病毒顆粒； (4)易降解，減少體內(nèi)毒性； (5)同時激活體液免疫和細胞免疫，激發(fā)并維持抗腫瘤作用； (6)生產(chǎn)快速、成本低，不需細胞培養(yǎng)。隨著mRNA疫苗的臨床試驗數(shù)量的迅速增加，mRNA技術(shù)不斷發(fā)展，其翻譯優(yōu)化和遞送系統(tǒng)都已取得實質(zhì)性進展。 mRNA疫苗的開發(fā)也面臨多重挑戰(zhàn)，首先是免疫原性和療效特異性。臨床治療性腫瘤疫苗重要的特征之一是能夠識別個體化腫瘤新抗原，這一過程的實現(xiàn)仍存在困難，個體化mRNA疫苗生產(chǎn)工藝和監(jiān)管措施也需不斷完善。 另一個挑戰(zhàn)是給藥途徑。不同的給藥方式影響藥物的體內(nèi)分布，可潛在影響藥物療效。皮內(nèi)和皮下注射的mRNA易被局部抗原呈遞細胞攝取，但常發(fā)生嚴(yán)重的注射部位反應(yīng)。鼻內(nèi)接種mRNA可遞送至外周淋巴結(jié)處的抗原呈遞細胞，而結(jié)節(jié)內(nèi)注射可直接到達淋巴抗原呈遞細胞，但僅允許小劑量注射，瘤內(nèi)注射也存在同樣的限制。肌肉注射是一種常見的接種途徑，肌肉組織包括多種免疫細胞，可完成mRNA的呈遞，已上市的mRNA新冠疫苗是通過肌肉注射。靜脈注射可將mRNA遞送至多種淋巴器官，與局部注射相比，靜脈注射可誘導(dǎo)強烈的CD8+ T細胞應(yīng)答，而在抗腫瘤反應(yīng)中CD8+ T細胞發(fā)揮核心作用，靜脈注射是mRNA腫瘤疫苗最常見的直接給藥途徑。 另一方面，mRNA單藥治療早期腫瘤可能是有效的，但晚期腫瘤微環(huán)境具有高度免疫抑制作用，mRNA單藥可能無效。根據(jù)臨床數(shù)據(jù)，mRNA治療性疫苗與其他免疫治療方法如免疫檢查點抑制劑、溶瘤病毒和過繼細胞治療結(jié)合更有可能取得陽性結(jié)果。 隨著mRNA疫苗結(jié)構(gòu)、穩(wěn)定性和遞送方法的優(yōu)化，以及個性化設(shè)計與制備工藝的進展，mRNA疫苗的潛力將不斷激發(fā)，有望替代或增強未來的腫瘤治療模式。 參考文獻： [1] Lorentzen CL, Haanen JB, Met Ö, Svane IM. Clinical advances and ongoing trials on mRNA vaccines for cancer treatment. Lancet Oncol. 2022 Oct;23(10):e450-e458. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00372-2. [2] Vinod P. Balachandran, Luis A. et al. Phase I trial of adjuvant autogene cevumeran, an individualized mRNA neoantigen vaccine, for pancreatic ductal adenocarcinoma. Journal of Clinical Oncology 2022 40:16_suppl, 2516-2516. [3] Burris HA, Patel MR, Cho DC, et al. A phase I multicenter study to assess the safety, tolerability, and immunogenicity of mRNA-4157 alone in patients with resected solid tumors and in combination with pembrolizumab in patients with unresectable solid tumors. J Clin Oncol 2019; 37: 2523 |
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