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【耀文解讀】mRNA篇|mRNA腫瘤治療性疫苗的臨床研究現(xiàn)狀：Lancet Oncol綜述
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注：本文不構(gòu)成任何投資意見(jiàn)和建議，以官方/公司公告為準(zhǔn)；本文僅作醫(yī)療健康相關(guān)藥物介紹，非治療方案推薦（若涉及），不代表耀海生物立場(chǎng)。任何文章轉(zhuǎn)載需得到授權(quán)。 前言 近年來(lái)mRNA腫瘤治療性疫苗的臨床前及臨床研究經(jīng)驗(yàn)，加速了mRNA新冠疫苗的上市進(jìn)程。mRNA具有良好的耐受性，可同時(shí)激活體液免疫和細(xì)胞免疫，無(wú)基因組整合風(fēng)險(xiǎn)，且易于大量生產(chǎn)，這些特有優(yōu)勢(shì)支持了mRNA藥物的開(kāi)發(fā)。隨著mRNA穩(wěn)定性、結(jié)構(gòu)和遞送系統(tǒng)等技術(shù)的快速發(fā)展，mRNA治療性疫苗已在多癌種人群中開(kāi)展了臨床試驗(yàn)并取得積極結(jié)果。 2022年10月，哥本哈根大學(xué)Inge Marie Svane作為通訊作者在Lancet Oncol期刊(IF: 54.433)發(fā)表綜述文章《Clinical advances and ongoing trials on mRNA vaccines for cancer treatment》，基于mRNA遞送系統(tǒng)分類，對(duì)當(dāng)前mRNA腫瘤治療性疫苗的臨床研究現(xiàn)狀進(jìn)行了深度回顧。 mRNA腫瘤治療性疫苗的作用機(jī)制 mRNA疫苗通過(guò)誘導(dǎo)或加強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)而起效，體外合成的mRNA編碼腫瘤相關(guān)抗原，將裸mRNA、mRNA制劑或mRNA負(fù)載樹(shù)突狀細(xì)胞注射至人體內(nèi)。mRNA經(jīng)抗原呈遞細(xì)胞攝取并轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)，由核糖體翻譯產(chǎn)生目標(biāo)抗原，經(jīng)過(guò)多種途徑刺激機(jī)體免疫反應(yīng)： ① 細(xì)胞內(nèi)抗原被蛋白酶復(fù)合體分解成多肽。通過(guò)主要組織相容性復(fù)合體（MHC）I類分子運(yùn)送到細(xì)胞表面呈遞給CD8+ T細(xì)胞；活化的CD8+ T細(xì)胞具備細(xì)胞毒性，可特異性殺傷靶細(xì)胞； ② 分泌的抗原可被細(xì)胞內(nèi)吞并在體內(nèi)降解。通過(guò)MHC II類蛋白運(yùn)送至細(xì)胞表面呈遞給CD4+ T細(xì)胞；CD4+ T細(xì)胞通過(guò)炎性細(xì)胞因子激活吞噬細(xì)胞，增強(qiáng)其殺傷已吞噬靶細(xì)胞的能力，另一方面可輔助B細(xì)胞活化，產(chǎn)生抗體發(fā)揮體液免疫作用。 目前已有多款mRNA腫瘤治療性疫苗進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，目標(biāo)編碼抗原包括：KRAS突變體、酪氨酸激酶、HPV16 E6和E7等致癌性蛋白、巨細(xì)胞病毒抗原pp65(LAMP pp65)、紐約食管鱗狀細(xì)胞癌1 (NY-ESO-1)、惡性黑色素瘤相關(guān)性抗原A3(MAGE-A3)、張力蛋白同源跨膜磷酸酶(TPTE)、前列腺特異性抗原(PSA)、酸性磷酸酶(PAP)、發(fā)育調(diào)節(jié)緊密連接蛋白(CLDN6)、癌睪丸抗原7 (CT7)、人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(hTERT)，以及其他未公開(kāi)的腫瘤相關(guān)抗原。研究癌種包括黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、三陰性乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、頭頸癌、膠質(zhì)瘤等。一款mRNA產(chǎn)品常用于編碼多個(gè)抗原蛋白，這是mRNA藥物的另一顯著優(yōu)勢(shì)。 mRNA治療性疫苗開(kāi)展的臨床試驗(yàn) 作者根據(jù)mRNA遞送方式進(jìn)行分類：裸mRNA、魚(yú)精蛋白-mRNA、陽(yáng)離子脂質(zhì)體- mRNA、脂質(zhì)納米顆粒-mRNA、負(fù)載mRNA的樹(shù)突狀細(xì)胞腫瘤疫苗，對(duì)開(kāi)展的臨床試驗(yàn)進(jìn)行了匯總。 裸mRNA 無(wú)制劑包封的mRNA疫苗，即裸mRNA疫苗，常通過(guò)皮內(nèi)注射或結(jié)節(jié)內(nèi)注射，結(jié)節(jié)內(nèi)注射有利于抗原傳遞至抗原呈遞細(xì)胞。多項(xiàng)研究表明，結(jié)節(jié)內(nèi)注射裸mRNA可被樹(shù)突狀細(xì)胞攝取，激活T細(xì)胞產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)。 近5年，有2項(xiàng)研究以裸mRNA為試驗(yàn)藥物，適應(yīng)癥均為黑色素瘤，處于臨床I期階段。其中一項(xiàng)為晚期黑色素瘤患者的個(gè)體性治療方案，根據(jù)患者個(gè)體化的腫瘤突變特征，為每例患者設(shè)計(jì)編碼10個(gè)新抗原表位的裸mRNA。所有患者對(duì)多個(gè)新抗原表位表現(xiàn)T細(xì)胞反應(yīng)，2例患者完全緩解或部分緩解。 另一款研究藥物為ECI-006，可編碼3種樹(shù)突狀細(xì)胞激活分子(TriMix)和5種腫瘤相關(guān)抗原，研究招募了黑色素瘤患者，給予ECI-006單藥治療；研究另一隊(duì)列設(shè)計(jì)了ECI-006聯(lián)合抗PD-1的治療方案，在部分患者中觀察到疫苗誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答。 魚(yú)精蛋白-mRNA 為解決裸mRNA易降解的難題，研究者們嘗試了多種遞送系統(tǒng)。魚(yú)精蛋白是一種多聚陽(yáng)離子天然肽類，帶正電荷，可與mRNA結(jié)合形成絡(luò)合物，維持mRNA的穩(wěn)定性。目前有3項(xiàng)研究用于評(píng)估魚(yú)精蛋白-mRNA的抗腫瘤療效。 mRNA疫苗CV9104編碼6種前列腺癌特異性抗原，但在I/II期臨床研究中未觀察到總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期的改善。在一項(xiàng)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的I/II期研究中，試驗(yàn)藥物為CV9201，編碼5種NSCLC特異性抗原，與歷史對(duì)照相比，CV9201沒(méi)有改善總生存期。另一項(xiàng)關(guān)于NSCLC的I期研究，試驗(yàn)藥物為CV9202，在CV9201基礎(chǔ)上增加MUC-1抗原，患者接受或不接受放療或EGFR抑制劑治療，1例患者(4%)部分緩解，12例(46%)疾病穩(wěn)定。 陽(yáng)離子脂質(zhì)體-mRNA 帶正電荷的陽(yáng)離子脂質(zhì)體與帶負(fù)電荷的mRNA結(jié)合，有助于抗原呈遞細(xì)胞的內(nèi)吞作用。目前有多項(xiàng)研究用于評(píng)估陽(yáng)離子脂質(zhì)體-mRNA的抗腫瘤療效，多為BioNTech公司研發(fā)管線，涉及多癌種。 其中固定抗原組成的脂質(zhì)體mRNA疫苗品種包括BNT111、BNT112、BNT113、BNT115和BNT116。BNT111編碼4種黑色素瘤相關(guān)抗原，I/II期臨床試驗(yàn)的初步分析顯示，部分患者對(duì)BNT111產(chǎn)生應(yīng)答。2021年11月，BNT111獲得FDA快速通道資格。BNT112編碼5種前列腺癌相關(guān)抗原，單藥或聯(lián)合PD-1單抗，目前開(kāi)展I/II期研究。BNT115編碼3種卵巢癌相關(guān)抗原，用于化療前或聯(lián)合化療，處于I期臨床。BNT113編碼HPV16 E6和E7，聯(lián)合抗PD-1用于治療HPV16陽(yáng)性、PD-L1陽(yáng)性的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌，已進(jìn)入臨床II期。BNT116編碼NSCLC相關(guān)抗原，目前開(kāi)展的是一項(xiàng)I期研究，聯(lián)合PD-1與化療用于晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC。 脂質(zhì)體mRNA疫苗的另一應(yīng)用是個(gè)體新抗原特異性免疫療法(iNeST, indi-vidualised neoantigen-specific immunotherapy)，研究品種為BNT122，編碼個(gè)體化腫瘤突變。BNT122在結(jié)直腸癌和黑色素瘤的研究處于臨床II期，關(guān)于胰腺癌和實(shí)體瘤的I期試驗(yàn)也在開(kāi)展，2022年ASCO年會(huì)公開(kāi)了胰腺癌研究結(jié)果，BNT122治療顯著延長(zhǎng)無(wú)復(fù)發(fā)生存期。BNT122聯(lián)合BNT114(編碼p53蛋白)治療三陰性乳腺癌的研究也處于臨床I期。 脂質(zhì)體mRNA疫苗也可用于細(xì)胞治療領(lǐng)域，CARVac是一款編碼CLDN6的脂質(zhì)體mRNA產(chǎn)品，治療復(fù)發(fā)或難治性CLDN6陽(yáng)性晚期實(shí)體瘤的研究目前處于I/II期階段，旨在探索CARVac聯(lián)合自體CLDN6靶向CAR-T細(xì)胞治療（BNT211），能否改善CAR-T細(xì)胞治療的療效。早期數(shù)據(jù)顯示，在接受聯(lián)合治療的患者中，6周內(nèi)4例患者(57%)得到部分緩解，1例(14%)疾病穩(wěn)定；在12周評(píng)估時(shí)持續(xù)應(yīng)答。 LNP-mRNA 脂質(zhì)納米顆粒（LNPs, lipid nanoparticles）是臨床最前沿、最受關(guān)注的mRNA載體，LNPs通常包括四個(gè)組分：可電離脂質(zhì)、輔助磷脂、膽固醇和聚乙二醇化脂質(zhì)。其中可電離脂質(zhì)與RNA（負(fù)電荷）相互結(jié)合，輔助磷脂模擬細(xì)胞膜脂質(zhì)雙分子層，膽固醇可調(diào)節(jié)脂質(zhì)雙分子層的流動(dòng)性，聚乙二醇化脂質(zhì)可提高納米顆粒的穩(wěn)定性。Moderna和輝瑞/BioNTech已上市的2款新冠疫苗均由LNP包封，目前有幾款LNP-mRNA腫瘤疫苗處于臨床研究階段。 編碼多種個(gè)體化新抗原的LNP-mRNA疫苗mRNA-4157正在開(kāi)展兩項(xiàng)臨床研究，2019年ASCO會(huì)議上公布了一項(xiàng)I期研究的早期結(jié)果，關(guān)于mRNA-4157單藥用于切除術(shù)后的實(shí)體瘤患者，或聯(lián)合PD-1單抗用于不可切除的實(shí)體瘤患者，13例接受mRNA-4157單藥治療的患者中，中位隨訪8個(gè)月期間，12例患者無(wú)復(fù)發(fā)疾��；19例接受了聯(lián)合治療的患者中，1例完全緩解，2例部分緩解，5例疾病穩(wěn)定。mRNA-4157聯(lián)合PD-1單抗用于切除術(shù)后黑色素瘤患者的II期研究正在開(kāi)展，預(yù)計(jì)2024年完成。 LNP-mRNA-5671編碼KRAS的4種常見(jiàn)突變G12D, G12V, G13D和G12C，單藥或聯(lián)合PD-1單抗治療NSCLC的I期研究正在開(kāi)展。 負(fù)載mRNA的樹(shù)突狀細(xì)胞腫瘤疫苗 樹(shù)突狀細(xì)胞(DC, dendritic cells)可以激活并調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，逐漸發(fā)展為mRNA藥物遞送載體的候選方案。過(guò)去30年來(lái)，相關(guān)研究集中在體外制備負(fù)載抗原DC，回輸至患者體內(nèi)后，產(chǎn)生強(qiáng)烈且持久的CD8+和CD4+ T細(xì)胞反應(yīng)。但DC疫苗存在以下缺點(diǎn)，目前無(wú)法體外重現(xiàn)免疫DC的發(fā)育過(guò)程。另一方面，與裸mRNA及mRNA制劑相比，DC的獲取、體外操作、抗原的制備和負(fù)載耗時(shí)耗力。目前有幾項(xiàng)負(fù)載mRNA的DC腫瘤疫苗正在開(kāi)展臨床試驗(yàn)。 其中一款疫苗已進(jìn)入臨床III期，這款DC疫苗負(fù)載腫瘤RNA和編碼CD40L的mRNA，聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑治療腎細(xì)胞癌患者，遺憾的是生存期沒(méi)有顯著改善。另一款DC疫苗負(fù)載編碼腫瘤抗原的mRNA，用于前列腺癌患者的II期研究沒(méi)有取得陽(yáng)性結(jié)果。 一項(xiàng)II期試驗(yàn)評(píng)估了負(fù)載mRNA的TriMix DC疫苗聯(lián)合CTLA-4抗體治療晚期黑色素瘤的療效，15例(38%)患者部分緩解或完全緩解，但缺少兩種藥物的直接比較。mRNA負(fù)載DC疫苗治療急性髓系白血病緩解期患者的結(jié)果顯示，與歷史對(duì)照相比，接種疫苗的患者的5年生存率較高，43%的患者觀察到預(yù)防或延遲疾病復(fù)發(fā)。幾項(xiàng)I期試驗(yàn)表明，根據(jù)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中巨細(xì)胞病毒蛋白的高表達(dá)選擇目標(biāo)抗原，制備的mRNA負(fù)載DC疫苗可延長(zhǎng)患者總生存期，多項(xiàng)關(guān)于膠質(zhì)瘤的I-III期臨床研究正在開(kāi)展。 mRNA腫瘤疫苗的挑戰(zhàn)與展望 總結(jié)來(lái)看，mRNA疫苗具有以下優(yōu)勢(shì)： (1) 良好的耐受性和安全性，不良反應(yīng)短暫、可控； (2)無(wú)基因組整合風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)插入突變的風(fēng)險(xiǎn)； (3)無(wú)感染風(fēng)險(xiǎn)，不需借助病毒顆粒； (4)易降解，減少體內(nèi)毒性； (5)同時(shí)激活體液免疫和細(xì)胞免疫，激發(fā)并維持抗腫瘤作用； (6)生產(chǎn)快速、成本低，不需細(xì)胞培養(yǎng)。隨著mRNA疫苗的臨床試驗(yàn)數(shù)量的迅速增加，mRNA技術(shù)不斷發(fā)展，其翻譯優(yōu)化和遞送系統(tǒng)都已取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。 mRNA疫苗的開(kāi)發(fā)也面臨多重挑戰(zhàn)，首先是免疫原性和療效特異性。臨床治療性腫瘤疫苗重要的特征之一是能夠識(shí)別個(gè)體化腫瘤新抗原，這一過(guò)程的實(shí)現(xiàn)仍存在困難，個(gè)體化mRNA疫苗生產(chǎn)工藝和監(jiān)管措施也需不斷完善。 另一個(gè)挑戰(zhàn)是給藥途徑。不同的給藥方式影響藥物的體內(nèi)分布，可潛在影響藥物療效。皮內(nèi)和皮下注射的mRNA易被局部抗原呈遞細(xì)胞攝取，但常發(fā)生嚴(yán)重的注射部位反應(yīng)。鼻內(nèi)接種mRNA可遞送至外周淋巴結(jié)處的抗原呈遞細(xì)胞，而結(jié)節(jié)內(nèi)注射可直接到達(dá)淋巴抗原呈遞細(xì)胞，但僅允許小劑量注射，瘤內(nèi)注射也存在同樣的限制。肌肉注射是一種常見(jiàn)的接種途徑，肌肉組織包括多種免疫細(xì)胞，可完成mRNA的呈遞，已上市的mRNA新冠疫苗是通過(guò)肌肉注射。靜脈注射可將mRNA遞送至多種淋巴器官，與局部注射相比，靜脈注射可誘導(dǎo)強(qiáng)烈的CD8+ T細(xì)胞應(yīng)答，而在抗腫瘤反應(yīng)中CD8+ T細(xì)胞發(fā)揮核心作用，靜脈注射是mRNA腫瘤疫苗最常見(jiàn)的直接給藥途徑。 另一方面，mRNA單藥治療早期腫瘤可能是有效的，但晚期腫瘤微環(huán)境具有高度免疫抑制作用，mRNA單藥可能無(wú)效。根據(jù)臨床數(shù)據(jù)，mRNA治療性疫苗與其他免疫治療方法如免疫檢查點(diǎn)抑制劑、溶瘤病毒和過(guò)繼細(xì)胞治療結(jié)合更有可能取得陽(yáng)性結(jié)果。 隨著mRNA疫苗結(jié)構(gòu)、穩(wěn)定性和遞送方法的優(yōu)化，以及個(gè)性化設(shè)計(jì)與制備工藝的進(jìn)展，mRNA疫苗的潛力將不斷激發(fā)，有望替代或增強(qiáng)未來(lái)的腫瘤治療模式。 參考文獻(xiàn)： [1] Lorentzen CL, Haanen JB, Met Ö, Svane IM. Clinical advances and ongoing trials on mRNA vaccines for cancer treatment. Lancet Oncol. 2022 Oct;23(10):e450-e458. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00372-2. [2] Vinod P. Balachandran, Luis A. et al. Phase I trial of adjuvant autogene cevumeran, an individualized mRNA neoantigen vaccine, for pancreatic ductal adenocarcinoma. Journal of Clinical Oncology 2022 40:16_suppl, 2516-2516. [3] Burris HA, Patel MR, Cho DC, et al. A phase I multicenter study to assess the safety, tolerability, and immunogenicity of mRNA-4157 alone in patients with resected solid tumors and in combination with pembrolizumab in patients with unresectable solid tumors. J Clin Oncol 2019; 37: 2523 |
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