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使用親脂性偶聯(lián)物將 RNAi 療法擴展到肝外組織 已有1人參與
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使用親脂性偶聯(lián)物將 RNAi 療法擴展到肝外組織 目前的研究，已經(jīng)可以向肝細胞提供基于短干擾 RNA 的治療劑；但是，針對其他器官的治療，仍然需要新的解決方案。最近發(fā)表在 Nature Biotechnology 上的研究報告中，由美國馬薩諸塞州 Alnylam Pharmaceuticals 的 Vasant Jadhav 領(lǐng)導研究人員分析了 2′-O-hexadecyl (C16)與小干擾 RNA (siRNA) 結(jié)合后，可在嚙齒動物和非人類靈長類動物的靶器官中進行有效和持久的沉默，并且具有廣泛的細胞特異性。 患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病是治療過程中最大挑戰(zhàn)。在這項工作中，Brown 等人在近 20 年的 siRNA 設計和化學優(yōu)化的基礎上，利用肝外組織（包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、眼睛和肺）中的 RNA 干擾途徑。開發(fā)使 siRNA 能夠穿過血腦屏障傳遞的方法。 Brown 等人展示了 2'-O-十六烷基 (C16) 的結(jié)合以增強 siRNA 向肺泡和細支氣管上皮細胞的遞送。他們將 C16 親脂性修飾與化學修飾和代謝穩(wěn)定的 siRNA 相結(jié)合，以有效遞送至靶器官，從而在嚙齒動物和非人類靈長類動物中實現(xiàn)穩(wěn)健和持久的基因沉默（圖 1.）。這些實驗提供了有利的安全性，以產(chǎn)生多個候選者來研究臨床安全性和有效性。 圖片 圖1.優(yōu)化大鼠CNS遞送的siRNA設計 Brown 等人優(yōu)化了化學修飾后 siRNA 的親脂性，以增強顆粒在細胞內(nèi)的傳遞，從而實現(xiàn)廣泛和安全的分布。 在此過程中，他們利用核糖骨架的分子位置來引入 siRNA 雙鏈體，并監(jiān)測 siRNA 偶聯(lián)物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的 RNA 干擾活性。 已知的 siRNA 設計元素增加了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的效力和特異性，在與乙烯基膦酸鹽和 C16 結(jié)合后表現(xiàn)出最佳活性，脊髓和大腦中的 mRNA 敲除率分別高達 90% 至 75%。 與未綴合的版本相比，綴合物的功能敲低數(shù)據(jù)顯示在大鼠單次注射后腦生物分布更佳（圖 2.）。 圖片 圖2.大鼠CNS中C16-siRNA的表征 設計了針對特異性細胞類型靶標的小干擾 RNA，結(jié)果顯示，神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞的強烈敲低，說明 C16-siRNA被中樞神經(jīng)系統(tǒng)中大多數(shù)與治療相關(guān)的細胞類型有效吸收。 Brown 等人注意到脊髓和大腦中編碼超氧化物歧化酶 (Sod1) 的基因的敲低依賴于劑量效應，并且該過程長達6個月。還檢查了額葉皮層中劑量效應，siRNA 半衰期長達 3 到 4 個月（圖 3.）。 圖片 圖3. NHP-CNS中C16-siRNA活性的翻譯 該團隊通過淀粉樣前體蛋白評估了結(jié)合化合物在非人類靈長類動物中的效力。 含有乙烯基膦酸鹽和 C16 的 siRNA 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表現(xiàn)出最佳活性，在藥物治療 3 個月時對肝臟或腎臟沒有副作用。該團隊使用腦脊液樣本來研究非人類靈長類動物的沉默持續(xù)時間，并展示了劑量變異性如何導致觀察到所分析的大腦區(qū)域之間強烈的暴露反應關(guān)系。 然后，該團隊通過對給藥后不同時間點中樞神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域的組織病理學評估，測試了藥物劑量在非人類靈長類動物中的安全性和耐受性（圖 4. ）。 圖片 圖4.APP沉默在CVN小鼠模型中的功效 Brown 等人使用具有阿爾茨海默病特異性突變的轉(zhuǎn)基因小鼠來評估所開發(fā)的化合物的臨床前功效。展示了單劑量 (60 μg) 的化合物如何在劑量可變的時間范圍內(nèi)降低腹側(cè)皮層和腦脊液中的突變蛋白水平。 結(jié)果顯示，CVN 小鼠品系中特定代謝物的減少，其中特定基因的敲低使特定代謝物正�；�，使其恢復到與野生型菌株相同的水平。 研究人員進一步證明了該化合物在眼睛和肺中的強大而持久的活性（圖 5. ）。 圖片 圖5.C16-siRNA在小鼠肺中的分布和活性 該團隊將親脂性 siRNA 偶聯(lián)物與其他設計特征相結(jié)合，通過臨床上有利的安全給藥途徑在動物模型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛分布。 他們在臨床前小鼠模型中進行了概念驗證研究，以使行為缺陷正常化，其結(jié)果適合治療早發(fā)性阿爾茨海默病和腦淀粉樣血管病的臨床開發(fā)。 結(jié)合策略也適用于局部器官，例如眼和肺。 原文鏈接： https://www.nature.com/articles/s41587-022-01334-x |
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2樓2022-07-01 15:15:48
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