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定量藥理學
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定量藥理學 PopPK、PKPD、E-R分析，新藥研發(fā)多快好省 從零認識MIDD CPT: PSP教程系列推送 群體建模、模擬和基于模型的藥物開發(fā)基本概念Part III-1 Clinical Pharmacology & Therapeutics: Pharmacometrics & Systems Pharmacolgy)是美國臨床藥理與治療協(xié)會旗下期刊，也是CPT (Clinical Pharmacology & Therapeutics)的姊妹期刊，主要致力于報道定量藥理學領(lǐng)域的前沿性研究，涉及藥理學、定量藥理學建模、臨床試驗設(shè)計和評估的建模與模擬等多個方面。該雜志設(shè)有教程（Tutorials）專欄，提供定量藥理學實際操作的相關(guān)教程，旨在面向定量藥理學感興趣的新人介紹定量藥理方法學，并為已經(jīng)在該領(lǐng)域工作的研究人員提供進一步的培訓和專業(yè)指導。本系列推送旨在簡述這些教程，為國內(nèi)定量藥理研究相關(guān)人員提供了解平臺。 本文為《群體建模、模擬和基于模型的藥物開發(fā)的基本概念：第三部分藥效學建模方法的介紹》第1節(jié)。 前言（原文來自 https://zhuanlan.zhihu.com/p/487613638） 群體藥效學（Pharmacodynamics, PD）模型將暴露與效應(yīng)聯(lián)系起來，描述藥物作用的時間過程，使研究者對藥物作用理解更加深入、可靠。PD模型可以通過模擬評估潛在劑量方案和研究設(shè)計。本節(jié)將闡述建立群體PD模型的基本概念和原理，為開發(fā)和評估群體PD模型奠定基礎(chǔ)。 數(shù)據(jù)群體藥效動力學的概念 藥效學是“藥物對機體的作用”，是描述藥物作用機制和確定藥物濃度與療效之間關(guān)系的一種方法。群體PD是在群體水平上評估藥物對機體或致病因子的生理和生化影響。群體PD評估通過采用非線性混合效應(yīng)建模方法，因此，和群體PK模型相同，在開發(fā)過程中需要考慮數(shù)據(jù)類型、結(jié)構(gòu)模型、統(tǒng)計模型和協(xié)變量模型。 PD數(shù)據(jù)可以是連續(xù)變量，如體重、血糖、酶水平；或分類變量，如不良事件分級。分類變量需要特別考慮，通常采用概率或計數(shù)模型處理，本文重點介紹連續(xù)型PD變量數(shù)據(jù)模型。 連續(xù)PD效應(yīng)分類： 可逆的PD效應(yīng)，例如抗高血壓藥物，其降低血壓的效應(yīng)可以在藥物從體內(nèi)清除后逆轉(zhuǎn)；不可逆的PD效應(yīng)，例如細胞毒性化療藥物，其作用是破壞腫瘤細胞，作用不可逆轉(zhuǎn)。 PD效應(yīng)根據(jù)給藥和獲得可測量效應(yīng)之間的持續(xù)時間分類： 藥物可以立即產(chǎn)生作用（例如QT間期延長）在測量的濃度和效應(yīng)之間存在滯后。延遲起效可能是因為藥物不易到達作用部位，導致最大效應(yīng)發(fā)生在藥物最大濃度之后。延遲也可能是因為藥物影響的不是測量的效應(yīng)，而是中間過程的物質(zhì)。在這兩種情況下，即使藥物濃度已經(jīng)測量不到，藥理作用依然可能持續(xù)存在。 群體藥效動力學的作用 群體PD評估有助于確定適當?shù)慕o藥方案、確定可能導致療效不足或使患者易發(fā)生不良事件的變異來源。群體PD評估還可用于外推到不同的患者群體（如兒童）或不同的治療領(lǐng)域。群體PD建模與模擬在新藥開發(fā)的監(jiān)管審評中的重要性已得到認可，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）指出，群體PD建模與模擬可以代表一項控制良好的臨床研究，可為臨床研究終點或可接受的替代研究終點提供有效性的實質(zhì)性證據(jù)，或者在充分了解藥物作用機制的情況下，可以增加支持療效的證據(jù)的權(quán)重。 群體PD模型有助于優(yōu)化研究設(shè)計。例如，治療期間病毒生長PD模型已成功地解釋了慢性感染的動力學過程。群體PD模型已用于決策是否終止藥物開發(fā)或用于開發(fā)臨床研究和促進識別有意義的藥物活性（如波普瑞韋和特拉匹韋）。 數(shù)據(jù)的圖形評價 數(shù)據(jù)準備是建模的主要組成部分，PD數(shù)據(jù)的圖形評價有助于理解暴露和效應(yīng)之間的潛在關(guān)系，評估缺失或錯誤觀測值，以及深入了解適當?shù)脑u價模型。 PD數(shù)據(jù)的圖形評價注意事項： 最好使用原始（未轉(zhuǎn)換）數(shù)據(jù)進行圖形評價。當研究沒有足夠的個體數(shù)據(jù)生成有意義的個體數(shù)據(jù)圖，可使用匯總數(shù)據(jù)或平均數(shù)據(jù)作圖進行評估，但要注意可能導致呈現(xiàn)的數(shù)據(jù)引起誤導。警惕脫落數(shù)據(jù)導致的圖形評價偏差。關(guān)注滯后數(shù)據(jù)的圖形評價提示的信息。 濃度-效應(yīng)關(guān)系 1.四種濃度-效應(yīng)基本關(guān)系 濃度-效應(yīng)關(guān)系是PD模型的核心，常用的四種濃度-效應(yīng)基本關(guān)系如下所示： • Sigmoid Emax濃度效應(yīng) 其中，E：藥物效應(yīng)；C：藥物濃度；Emax：最大效應(yīng)；EC50：達到50%最大效應(yīng)對應(yīng)的藥物濃度；n：Hill系數(shù)（當n等于1時，模型即為Emax模型）。 • Emax濃度效應(yīng) • 線性濃度效應(yīng) 當C遠小于EC50時，Emax模型公式可進一步簡化。表示濃度關(guān)系的表觀線性段，其近似斜率為Emax/EC50，可用單個參數(shù)"slope"表示。一個明顯的線性關(guān)系可以描述使用的劑量范圍相對較窄的研究（例如，臨床使用的劑量），但只能用于內(nèi)插，而不能外推研究劑量以外的藥物效應(yīng)。 • 對數(shù)線性濃度效應(yīng) 該方程不能代表C為零的情況，因此在對基線或安慰劑數(shù)據(jù)建模時存在問題。雖然不理想，但當更多的生理模型失敗時，對數(shù)線性關(guān)系可能是具有極高內(nèi)在變異性（如細胞因子）的數(shù)據(jù)的唯一選擇。 濃度-效應(yīng)關(guān)系的曲線形狀如下圖所示： 圖 四種濃度-效應(yīng)基本關(guān)系圖。圖a Emax濃度-效應(yīng)關(guān)系，源自 1個藥物與1個受體結(jié)合的受體理論（n=1）。在EC50濃度下，效應(yīng)能達到最大效果（Emax）的50%。圖b 在對數(shù)濃度范圍內(nèi)，也存在同樣的關(guān)系。圖c Sigmoid Emax濃度-效應(yīng)關(guān)系�！癏ill系數(shù)”n影響曲線中間部分的陡度。圖d 當濃度范圍相對較小且藥物效應(yīng)遠低于Emax時，是半經(jīng)驗的線性濃度-效應(yīng)關(guān)系。 2.加和和比例藥物效應(yīng) 上述基本濃度-效應(yīng)關(guān)系假設(shè)，當藥物濃度為零時，藥物效應(yīng)為零。然而，更常見的情況是藥物效應(yīng)有一個基線（給予藥物前）值，需要考慮藥物效應(yīng)和基線效應(yīng)之間的關(guān)系。 3.聯(lián)合用藥 臨床上，大多數(shù)藥物都是聯(lián)合給藥的（無論是通過設(shè)計還是作為多種藥物的結(jié)果），當藥物作用于同一受體或共享PD通路的成分時，PD藥物-藥物相互作用非常重要�？梢酝ㄟ^修改Emax模型公式，以描述如下不同相互作用類型： • 反向拮抗劑 • 競爭拮抗劑 • 非競爭拮抗劑 • 部分激動劑 其中，Ci拮抗劑的濃度；Imax：最大抑制效應(yīng)；IC50：達到50%最大抑制效應(yīng)對應(yīng)的藥物濃度。 總結(jié)（原文來自 https://zhuanlan.zhihu.com/p/487613638） 藥動學和藥效學建模分析是明確藥物暴露、藥效和時間的關(guān)系的過程，本文介紹了群體藥效學的基本概念、藥效學數(shù)據(jù)圖形化評價以及濃度-效應(yīng)的關(guān)系，旨在為讀者深入理解藥動學和藥效學建模分析做鋪墊。 建模前對藥效學數(shù)據(jù)進行圖形化探索性分析，可揭示數(shù)據(jù)的內(nèi)在特征，發(fā)現(xiàn)具有明顯趨勢的變量，辨識離群值、異常值和缺失值，幫助理解暴露和效應(yīng)之間的潛在關(guān)系；濃度-效應(yīng)關(guān)系是PD模型的核心，對其深入理解有助于構(gòu)建合適的藥動學-藥效學模型。 （原文來自 https://zhuanlan.zhihu.com/p/487613638） |
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