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lhy5858鐵蟲(chóng) (初入文壇)
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定量藥理學(xué)
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定量藥理學(xué) PopPK、PKPD、E-R分析，新藥研發(fā)多快好省 從零認(rèn)識(shí)MIDD CPT: PSP教程系列推送 群體建模、模擬和基于模型的藥物開(kāi)發(fā)基本概念Part III-1 Clinical Pharmacology & Therapeutics: Pharmacometrics & Systems Pharmacolgy)是美國(guó)臨床藥理與治療協(xié)會(huì)旗下期刊，也是CPT (Clinical Pharmacology & Therapeutics)的姊妹期刊，主要致力于報(bào)道定量藥理學(xué)領(lǐng)域的前沿性研究，涉及藥理學(xué)、定量藥理學(xué)建模、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和評(píng)估的建模與模擬等多個(gè)方面。該雜志設(shè)有教程（Tutorials）專欄，提供定量藥理學(xué)實(shí)際操作的相關(guān)教程，旨在面向定量藥理學(xué)感興趣的新人介紹定量藥理方法學(xué)，并為已經(jīng)在該領(lǐng)域工作的研究人員提供進(jìn)一步的培訓(xùn)和專業(yè)指導(dǎo)。本系列推送旨在簡(jiǎn)述這些教程，為國(guó)內(nèi)定量藥理研究相關(guān)人員提供了解平臺(tái)。 本文為《群體建模、模擬和基于模型的藥物開(kāi)發(fā)的基本概念：第三部分藥效學(xué)建模方法的介紹》第1節(jié)。 前言（原文來(lái)自 https://zhuanlan.zhihu.com/p/487613638） 群體藥效學(xué)（Pharmacodynamics, PD）模型將暴露與效應(yīng)聯(lián)系起來(lái)，描述藥物作用的時(shí)間過(guò)程，使研究者對(duì)藥物作用理解更加深入、可靠。PD模型可以通過(guò)模擬評(píng)估潛在劑量方案和研究設(shè)計(jì)。本節(jié)將闡述建立群體PD模型的基本概念和原理，為開(kāi)發(fā)和評(píng)估群體PD模型奠定基礎(chǔ)。 數(shù)據(jù)群體藥效動(dòng)力學(xué)的概念 藥效學(xué)是“藥物對(duì)機(jī)體的作用”，是描述藥物作用機(jī)制和確定藥物濃度與療效之間關(guān)系的一種方法。群體PD是在群體水平上評(píng)估藥物對(duì)機(jī)體或致病因子的生理和生化影響。群體PD評(píng)估通過(guò)采用非線性混合效應(yīng)建模方法，因此，和群體PK模型相同，在開(kāi)發(fā)過(guò)程中需要考慮數(shù)據(jù)類型、結(jié)構(gòu)模型、統(tǒng)計(jì)模型和協(xié)變量模型。 PD數(shù)據(jù)可以是連續(xù)變量，如體重、血糖、酶水平；或分類變量，如不良事件分級(jí)。分類變量需要特別考慮，通常采用概率或計(jì)數(shù)模型處理，本文重點(diǎn)介紹連續(xù)型PD變量數(shù)據(jù)模型。 連續(xù)PD效應(yīng)分類： 可逆的PD效應(yīng)，例如抗高血壓藥物，其降低血壓的效應(yīng)可以在藥物從體內(nèi)清除后逆轉(zhuǎn)；不可逆的PD效應(yīng)，例如細(xì)胞毒性化療藥物，其作用是破壞腫瘤細(xì)胞，作用不可逆轉(zhuǎn)。 PD效應(yīng)根據(jù)給藥和獲得可測(cè)量效應(yīng)之間的持續(xù)時(shí)間分類： 藥物可以立即產(chǎn)生作用（例如QT間期延長(zhǎng)）在測(cè)量的濃度和效應(yīng)之間存在滯后。延遲起效可能是因?yàn)樗幬锊灰椎竭_(dá)作用部位，導(dǎo)致最大效應(yīng)發(fā)生在藥物最大濃度之后。延遲也可能是因?yàn)樗幬镉绊懙牟皇菧y(cè)量的效應(yīng)，而是中間過(guò)程的物質(zhì)。在這兩種情況下，即使藥物濃度已經(jīng)測(cè)量不到，藥理作用依然可能持續(xù)存在。 群體藥效動(dòng)力學(xué)的作用 群體PD評(píng)估有助于確定適當(dāng)?shù)慕o藥方案、確定可能導(dǎo)致療效不足或使患者易發(fā)生不良事件的變異來(lái)源。群體PD評(píng)估還可用于外推到不同的患者群體（如兒童）或不同的治療領(lǐng)域。群體PD建模與模擬在新藥開(kāi)發(fā)的監(jiān)管審評(píng)中的重要性已得到認(rèn)可，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）指出，群體PD建模與模擬可以代表一項(xiàng)控制良好的臨床研究，可為臨床研究終點(diǎn)或可接受的替代研究終點(diǎn)提供有效性的實(shí)質(zhì)性證據(jù)，或者在充分了解藥物作用機(jī)制的情況下，可以增加支持療效的證據(jù)的權(quán)重。 群體PD模型有助于優(yōu)化研究設(shè)計(jì)。例如，治療期間病毒生長(zhǎng)PD模型已成功地解釋了慢性感染的動(dòng)力學(xué)過(guò)程。群體PD模型已用于決策是否終止藥物開(kāi)發(fā)或用于開(kāi)發(fā)臨床研究和促進(jìn)識(shí)別有意義的藥物活性（如波普瑞韋和特拉匹韋）。 數(shù)據(jù)的圖形評(píng)價(jià) 數(shù)據(jù)準(zhǔn)備是建模的主要組成部分，PD數(shù)據(jù)的圖形評(píng)價(jià)有助于理解暴露和效應(yīng)之間的潛在關(guān)系，評(píng)估缺失或錯(cuò)誤觀測(cè)值，以及深入了解適當(dāng)?shù)脑u(píng)價(jià)模型。 PD數(shù)據(jù)的圖形評(píng)價(jià)注意事項(xiàng)： 最好使用原始（未轉(zhuǎn)換）數(shù)據(jù)進(jìn)行圖形評(píng)價(jià)。當(dāng)研究沒(méi)有足夠的個(gè)體數(shù)據(jù)生成有意義的個(gè)體數(shù)據(jù)圖，可使用匯總數(shù)據(jù)或平均數(shù)據(jù)作圖進(jìn)行評(píng)估，但要注意可能導(dǎo)致呈現(xiàn)的數(shù)據(jù)引起誤導(dǎo)。警惕脫落數(shù)據(jù)導(dǎo)致的圖形評(píng)價(jià)偏差。關(guān)注滯后數(shù)據(jù)的圖形評(píng)價(jià)提示的信息。 濃度-效應(yīng)關(guān)系 1.四種濃度-效應(yīng)基本關(guān)系 濃度-效應(yīng)關(guān)系是PD模型的核心，常用的四種濃度-效應(yīng)基本關(guān)系如下所示： • Sigmoid Emax濃度效應(yīng) 其中，E：藥物效應(yīng)；C：藥物濃度；Emax：最大效應(yīng)；EC50：達(dá)到50%最大效應(yīng)對(duì)應(yīng)的藥物濃度；n：Hill系數(shù)（當(dāng)n等于1時(shí)，模型即為Emax模型）。 • Emax濃度效應(yīng) • 線性濃度效應(yīng) 當(dāng)C遠(yuǎn)小于EC50時(shí)，Emax模型公式可進(jìn)一步簡(jiǎn)化。表示濃度關(guān)系的表觀線性段，其近似斜率為Emax/EC50，可用單個(gè)參數(shù)"slope"表示。一個(gè)明顯的線性關(guān)系可以描述使用的劑量范圍相對(duì)較窄的研究（例如，臨床使用的劑量），但只能用于內(nèi)插，而不能外推研究劑量以外的藥物效應(yīng)。 • 對(duì)數(shù)線性濃度效應(yīng) 該方程不能代表C為零的情況，因此在對(duì)基線或安慰劑數(shù)據(jù)建模時(shí)存在問(wèn)題。雖然不理想，但當(dāng)更多的生理模型失敗時(shí)，對(duì)數(shù)線性關(guān)系可能是具有極高內(nèi)在變異性（如細(xì)胞因子）的數(shù)據(jù)的唯一選擇。 濃度-效應(yīng)關(guān)系的曲線形狀如下圖所示： 圖 四種濃度-效應(yīng)基本關(guān)系圖。圖a Emax濃度-效應(yīng)關(guān)系，源自 1個(gè)藥物與1個(gè)受體結(jié)合的受體理論（n=1）。在EC50濃度下，效應(yīng)能達(dá)到最大效果（Emax）的50%。圖b 在對(duì)數(shù)濃度范圍內(nèi)，也存在同樣的關(guān)系。圖c Sigmoid Emax濃度-效應(yīng)關(guān)系。“Hill系數(shù)”n影響曲線中間部分的陡度。圖d 當(dāng)濃度范圍相對(duì)較小且藥物效應(yīng)遠(yuǎn)低于Emax時(shí)，是半經(jīng)驗(yàn)的線性濃度-效應(yīng)關(guān)系。 2.加和和比例藥物效應(yīng) 上述基本濃度-效應(yīng)關(guān)系假設(shè)，當(dāng)藥物濃度為零時(shí)，藥物效應(yīng)為零。然而，更常見(jiàn)的情況是藥物效應(yīng)有一個(gè)基線（給予藥物前）值，需要考慮藥物效應(yīng)和基線效應(yīng)之間的關(guān)系。 3.聯(lián)合用藥 臨床上，大多數(shù)藥物都是聯(lián)合給藥的（無(wú)論是通過(guò)設(shè)計(jì)還是作為多種藥物的結(jié)果），當(dāng)藥物作用于同一受體或共享PD通路的成分時(shí)，PD藥物-藥物相互作用非常重要�？梢酝ㄟ^(guò)修改Emax模型公式，以描述如下不同相互作用類型： • 反向拮抗劑 • 競(jìng)爭(zhēng)拮抗劑 • 非競(jìng)爭(zhēng)拮抗劑 • 部分激動(dòng)劑 其中，Ci拮抗劑的濃度；Imax：最大抑制效應(yīng)；IC50：達(dá)到50%最大抑制效應(yīng)對(duì)應(yīng)的藥物濃度。 總結(jié)（原文來(lái)自 https://zhuanlan.zhihu.com/p/487613638） 藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)建模分析是明確藥物暴露、藥效和時(shí)間的關(guān)系的過(guò)程，本文介紹了群體藥效學(xué)的基本概念、藥效學(xué)數(shù)據(jù)圖形化評(píng)價(jià)以及濃度-效應(yīng)的關(guān)系，旨在為讀者深入理解藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)建模分析做鋪墊。 建模前對(duì)藥效學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行圖形化探索性分析，可揭示數(shù)據(jù)的內(nèi)在特征，發(fā)現(xiàn)具有明顯趨勢(shì)的變量，辨識(shí)離群值、異常值和缺失值，幫助理解暴露和效應(yīng)之間的潛在關(guān)系；濃度-效應(yīng)關(guān)系是PD模型的核心，對(duì)其深入理解有助于構(gòu)建合適的藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)模型。 （原文來(lái)自 https://zhuanlan.zhihu.com/p/487613638） |
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