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一種可誘導結腸癌模型的化學致炎劑——葡聚糖硫酸鈉
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葡聚糖硫酸鈉（DSS）是一種人工合成的硫酸鹽多糖，可以作為用來誘導小鼠結腸癌模型的致炎劑�？诜暇厶橇蛩徕c可通過破壞腸道內共生菌的分隔，直接損傷結腸上皮細胞，誘發(fā)炎癥反應。結腸癌是一種在世界范圍內比較常見的惡性腫瘤，研究發(fā)現(xiàn)約有5%的結腸癌與炎癥性腸道（IBD）疾病密切相關，而這種類型的結腸癌也被稱為炎癥相關性結腸癌。盡管沒有模型可以完全模擬人體炎癥性腸病的所有臨床表現(xiàn)和機制，但目前已經(jīng)建立了各種小鼠實驗性結腸炎模型或者小鼠結腸癌模型來研究人體IBD以及結腸癌的發(fā)病機制。 葡聚糖硫酸鈉模型已被廣泛用于研究結腸炎的免疫機制。其中活化的caspase-1在葡聚糖硫酸鈉誘導的炎癥中起關鍵作用，因為caspases-1或NLRP3缺陷小鼠的病理表現(xiàn)明顯低于野生型(wT)小鼠，這與IL-1B和IL-18水平的降低有關，表明IL-18的過多產(chǎn)生可加重葡聚糖硫酸鈉誘導的結腸炎。 腸道黏膜屏障在潰瘍性結腸炎(UC)的發(fā)生發(fā)展中有著重要的作用，當腸道黏膜屏障遭到破壞時，腸道通透性增加，容易導致腸道炎癥的發(fā)生。有研究者通過對比不同濃度葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導小鼠慢性UC模型的差異，選出誘導小鼠UC的最優(yōu)DSS濃度，然后采用最優(yōu)DSS濃度建成小鼠的慢性潰瘍性結腸炎模型，采用蛋白免疫印跡法(Western blot)、實時熒光定量PCR法(Real-time PCR)等實驗方法，探討IL-22在DSS誘導的慢性潰瘍性結腸炎中的作用及其與腸黏膜緊密連接occludin蛋白和STAT3蛋白之間的關系，為UC的治療提供新的治療靶點及理論基礎[1]。該研究發(fā)現(xiàn)DSS溶液周期給藥時，小鼠慢性UC模型可以成功被復制，以2.5%DSS組死亡率較低，模型穩(wěn)定度較好; IL-22能夠有效緩解DSS誘導的小鼠慢性潰瘍性結腸炎的炎癥反應，其機制可能是通過調控STAT3通路提高腸黏膜屏障中緊密連接蛋白occludin的表達。 葡聚糖硫酸鈉誘導的急性炎癥暴露于微生物群會導致調節(jié)元件的DNA甲基化和開放染色質的變化，從而導致結腸炎和結腸癌相關功能基因表達程序的改變。在生物研究中，常使用氧化偶氮甲烷（AOM）和葡聚糖硫酸鈉構建炎癥相關的小鼠結腸炎模型。 由炎癥組織發(fā)展為不典型增生最終形成癌癥是結腸癌發(fā)展過程中的重要環(huán)節(jié)，構建能夠模擬人類疾病的發(fā)生發(fā)展過程中的結腸癌模型是研究結腸癌的有力工具。美迪西經(jīng)多年藥理學服務經(jīng)驗累積，已建立了完善的腫瘤動物模型庫，可根據(jù)客戶需求提供各種有效的腫瘤動物模型，用來檢測藥物的有效性。實驗動物根據(jù)各類腫瘤模型自身的特點，選用免疫缺陷型小鼠。 在各種結腸癌模型中，由AOM/DSS誘導的炎癥相關性結腸癌模型較為常見。如有研究者探討了使用氧化偶氮甲烷(AOM)及AOM聯(lián)合葡聚糖硫酸鈉(DSS)中不同藥物劑量、給藥周期及暴露時間對C57BL/6J小鼠建立結腸癌誘導模型效果的影響[2]。研究者分別予低、中、高濃度AOM(10、15、20 mg/kg，每周1次，共4周，每組24只，AOM對照組24只)或AOM(10 mg/kg)聯(lián)合DSS(一、二、三循環(huán)，小鼠數(shù)量分別為50、41、29只，DSS對照組40只)干預，對給藥后不同時間點處死的小鼠結直腸進行大體與組織病理學評估。 結果單獨使用AOM可使小鼠結腸產(chǎn)生異常隱窩灶(ACF)，隨著AOM藥物濃度和(或)暴露時間增加，ACF數(shù)量顯著增加(P均<0. 05)。AOM聯(lián)合DSS可使小鼠結腸形成腺瘤伴高級別上皮內瘤變，相比DSS一循環(huán)，DSS二、三循環(huán)可顯著增加腫瘤發(fā)生率、平均成瘤數(shù)量、荷瘤小鼠平均成瘤數(shù)量及腫瘤體積。該研究發(fā)現(xiàn)C57BL/6J小鼠結直腸ACF隨AOM給藥濃度及暴露天數(shù)增加而增加，AOM聯(lián)合DSS可加快結直腸癌模型的發(fā)生，增加DSS循環(huán)可增加成瘤效率。 目前DSS模型動物已被廣泛認可，可以用于潰瘍性結腸炎病因，發(fā)病機制的研究；炎癥反應中免疫學研究；潰瘍性結腸炎治療，抗炎藥物的研發(fā)以及炎癥相關性的癌癥形成機制的研究，而且AOM/DSS 誘導的小鼠結腸癌模型能很好地模擬慢性腸道炎癥誘發(fā)癌癥的生理病理過程。 [1] IL-22對DSS誘導的慢性潰瘍性結腸炎模型小鼠腸粘膜occludin的影響[J]. [2] 通過AOM及AOM聯(lián)合DSS建立C57BL/6J小鼠結腸癌誘導模型的對比研究[J]. |
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