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happycat19新蟲 (初入文壇)
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一種可誘導(dǎo)結(jié)腸癌模型的化學(xué)致炎劑——葡聚糖硫酸鈉
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葡聚糖硫酸鈉（DSS）是一種人工合成的硫酸鹽多糖，可以作為用來誘導(dǎo)小鼠結(jié)腸癌模型的致炎劑�？诜暇厶橇蛩徕c可通過破壞腸道內(nèi)共生菌的分隔，直接損傷結(jié)腸上皮細(xì)胞，誘發(fā)炎癥反應(yīng)。結(jié)腸癌是一種在世界范圍內(nèi)比較常見的惡性腫瘤，研究發(fā)現(xiàn)約有5%的結(jié)腸癌與炎癥性腸道（IBD）疾病密切相關(guān)，而這種類型的結(jié)腸癌也被稱為炎癥相關(guān)性結(jié)腸癌。盡管沒有模型可以完全模擬人體炎癥性腸病的所有臨床表現(xiàn)和機(jī)制，但目前已經(jīng)建立了各種小鼠實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎模型或者小鼠結(jié)腸癌模型來研究人體IBD以及結(jié)腸癌的發(fā)病機(jī)制。 葡聚糖硫酸鈉模型已被廣泛用于研究結(jié)腸炎的免疫機(jī)制。其中活化的caspase-1在葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的炎癥中起關(guān)鍵作用，因?yàn)閏aspases-1或NLRP3缺陷小鼠的病理表現(xiàn)明顯低于野生型(wT)小鼠，這與IL-1B和IL-18水平的降低有關(guān)，表明IL-18的過多產(chǎn)生可加重葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的結(jié)腸炎。 腸道黏膜屏障在潰瘍性結(jié)腸炎(UC)的發(fā)生發(fā)展中有著重要的作用，當(dāng)腸道黏膜屏障遭到破壞時(shí)，腸道通透性增加，容易導(dǎo)致腸道炎癥的發(fā)生。有研究者通過對(duì)比不同濃度葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導(dǎo)小鼠慢性UC模型的差異，選出誘導(dǎo)小鼠UC的最優(yōu)DSS濃度，然后采用最優(yōu)DSS濃度建成小鼠的慢性潰瘍性結(jié)腸炎模型，采用蛋白免疫印跡法(Western blot)、實(shí)時(shí)熒光定量PCR法(Real-time PCR)等實(shí)驗(yàn)方法，探討IL-22在DSS誘導(dǎo)的慢性潰瘍性結(jié)腸炎中的作用及其與腸黏膜緊密連接occludin蛋白和STAT3蛋白之間的關(guān)系，為UC的治療提供新的治療靶點(diǎn)及理論基礎(chǔ)[1]。該研究發(fā)現(xiàn)DSS溶液周期給藥時(shí)，小鼠慢性UC模型可以成功被復(fù)制，以2.5%DSS組死亡率較低，模型穩(wěn)定度較好; IL-22能夠有效緩解DSS誘導(dǎo)的小鼠慢性潰瘍性結(jié)腸炎的炎癥反應(yīng)，其機(jī)制可能是通過調(diào)控STAT3通路提高腸黏膜屏障中緊密連接蛋白o(hù)ccludin的表達(dá)。 葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的急性炎癥暴露于微生物群會(huì)導(dǎo)致調(diào)節(jié)元件的DNA甲基化和開放染色質(zhì)的變化，從而導(dǎo)致結(jié)腸炎和結(jié)腸癌相關(guān)功能基因表達(dá)程序的改變。在生物研究中，常使用氧化偶氮甲烷（AOM）和葡聚糖硫酸鈉構(gòu)建炎癥相關(guān)的小鼠結(jié)腸炎模型。 由炎癥組織發(fā)展為不典型增生最終形成癌癥是結(jié)腸癌發(fā)展過程中的重要環(huán)節(jié)，構(gòu)建能夠模擬人類疾病的發(fā)生發(fā)展過程中的結(jié)腸癌模型是研究結(jié)腸癌的有力工具。美迪西經(jīng)多年藥理學(xué)服務(wù)經(jīng)驗(yàn)累積，已建立了完善的腫瘤動(dòng)物模型庫，可根據(jù)客戶需求提供各種有效的腫瘤動(dòng)物模型，用來檢測藥物的有效性。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物根據(jù)各類腫瘤模型自身的特點(diǎn)，選用免疫缺陷型小鼠。 在各種結(jié)腸癌模型中，由AOM/DSS誘導(dǎo)的炎癥相關(guān)性結(jié)腸癌模型較為常見。如有研究者探討了使用氧化偶氮甲烷(AOM)及AOM聯(lián)合葡聚糖硫酸鈉(DSS)中不同藥物劑量、給藥周期及暴露時(shí)間對(duì)C57BL/6J小鼠建立結(jié)腸癌誘導(dǎo)模型效果的影響[2]。研究者分別予低、中、高濃度AOM(10、15、20 mg/kg，每周1次，共4周，每組24只，AOM對(duì)照組24只)或AOM(10 mg/kg)聯(lián)合DSS(一、二、三循環(huán)，小鼠數(shù)量分別為50、41、29只，DSS對(duì)照組40只)干預(yù)，對(duì)給藥后不同時(shí)間點(diǎn)處死的小鼠結(jié)直腸進(jìn)行大體與組織病理學(xué)評(píng)估。 結(jié)果單獨(dú)使用AOM可使小鼠結(jié)腸產(chǎn)生異常隱窩灶(ACF)，隨著AOM藥物濃度和(或)暴露時(shí)間增加，ACF數(shù)量顯著增加(P均<0. 05)。AOM聯(lián)合DSS可使小鼠結(jié)腸形成腺瘤伴高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變，相比DSS一循環(huán)，DSS二、三循環(huán)可顯著增加腫瘤發(fā)生率、平均成瘤數(shù)量、荷瘤小鼠平均成瘤數(shù)量及腫瘤體積。該研究發(fā)現(xiàn)C57BL/6J小鼠結(jié)直腸ACF隨AOM給藥濃度及暴露天數(shù)增加而增加，AOM聯(lián)合DSS可加快結(jié)直腸癌模型的發(fā)生，增加DSS循環(huán)可增加成瘤效率。 目前DSS模型動(dòng)物已被廣泛認(rèn)可，可以用于潰瘍性結(jié)腸炎病因，發(fā)病機(jī)制的研究；炎癥反應(yīng)中免疫學(xué)研究；潰瘍性結(jié)腸炎治療，抗炎藥物的研發(fā)以及炎癥相關(guān)性的癌癥形成機(jī)制的研究，而且AOM/DSS 誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸癌模型能很好地模擬慢性腸道炎癥誘發(fā)癌癥的生理病理過程。 [1] IL-22對(duì)DSS誘導(dǎo)的慢性潰瘍性結(jié)腸炎模型小鼠腸粘膜occludin的影響[J]. [2] 通過AOM及AOM聯(lián)合DSS建立C57BL/6J小鼠結(jié)腸癌誘導(dǎo)模型的對(duì)比研究[J]. |
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