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axian1新蟲 (著名寫手)
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[轉(zhuǎn)載] 探索人腦記憶科研
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[轉(zhuǎn)載]劉旭作品3 - 記憶之痕(https://www.forevermissed.com/xu-liu/#stories) 這是劉旭發(fā)表在《新知》雜志2013年5月創(chuàng)刊號(hào)的文章，記載了他在探索人腦記憶科研道路上的一波三折和酸甜苦辣。 在一個(gè)記憶形成時(shí)，和這個(gè)記憶相關(guān)的神經(jīng)細(xì)胞也被我們的開關(guān)蛋白悄悄的標(biāo)記上，“潛伏”在腦海深處。日后一旦我們將光線通入大腦，其他不相干的神經(jīng)細(xì)胞繼續(xù)沉睡，而這些有特殊開關(guān)的細(xì)胞則會(huì)被光照激活，紛紛響應(yīng)，從而喚醒這個(gè)記憶。 在陽光明媚的德克薩斯州取得了博士學(xué)位以后，我抱著名師出高徒的信念，毅然決定北上，來到大雪紛飛的馬薩諸塞，師從諾貝爾獎(jiǎng)得主利根川進(jìn)（Susumu Tonegawa），開始了博士后生涯。我的這位導(dǎo)師雖然年逾古稀，但仍活躍在學(xué)術(shù)的第一線。他自稱平生只有兩大愛好，科學(xué)和棒球。他是紅襪（Red Sox）隊(duì)的鐵桿球迷。有一年他被邀請去為紅襪隊(duì)的年度賽季開第一個(gè)球。據(jù)說為此他在實(shí)驗(yàn)室里練習(xí)了很久的投球，好像實(shí)驗(yàn)室老樓墻上因此還留下了一個(gè)坑。1987年他由于免疫學(xué)上的重大發(fā)現(xiàn)而獨(dú)得諾貝爾獎(jiǎng)，原本可以固守其成的他卻帶著探索的精神轉(zhuǎn)戰(zhàn)神經(jīng)生物學(xué)領(lǐng)域，一舉成為業(yè)內(nèi)的泰斗。 來到實(shí)驗(yàn)室的第一件事，就是和導(dǎo)師探討，共同決定今后幾年的研究方向。我迫切的想做一些意義重大，影響深遠(yuǎn)的研究，在這一點(diǎn)上和崇尚“大科學(xué)”的導(dǎo)師不謀而合，于是我們決定干些有挑戰(zhàn)性的事情：通過操縱大腦神經(jīng)細(xì)胞來控制記憶。由于我初來乍到，對(duì)實(shí)驗(yàn)室環(huán)境還不熟，再加上我原先從事的以果蠅為模式生物的研究與當(dāng)前實(shí)驗(yàn)室的小鼠平臺(tái)差別比較大，導(dǎo)師決定讓我和實(shí)驗(yàn)室另一位比較資深的博士后，阿文德（Arvind）合作。阿文德高個(gè)子，皮膚棕色，精瘦，是個(gè)精力旺盛的萬事通。在所有人心目中就像實(shí)驗(yàn)室的二老板。 控制記憶，是人類很久以來的夢想，也是無數(shù)科幻故事的主題。但說起來容易，做起來難。打這么個(gè)比方吧：都說大海撈針難，但那根針至少還是個(gè)客觀存在的實(shí)體吧？而要在腦海里找尋并控制某一個(gè)特定的但卻沒有實(shí)體的記憶，其難度是可想而知的。早在上個(gè)世紀(jì)初，德國動(dòng)物學(xué)家理查德·西蒙（Richard Semon）就提出了記憶痕跡的假說，認(rèn)為記憶會(huì)在細(xì)胞中留下印痕。半個(gè)世紀(jì)后，加拿大的神經(jīng)外科醫(yī)生潘菲爾德（Penfield）在替癲癇的病人進(jìn)行開顱手術(shù)的時(shí)候，通過用電極刺激大腦的不同區(qū)域，試圖了解這些區(qū)域的功能。當(dāng)他用電極刺激到大腦顳葉時(shí)，一些病人產(chǎn)生了對(duì)過往事物的生動(dòng)回憶，說明記憶很可能存在于顳葉某處。近年來，隨著科技的日新月異，我們對(duì)于大腦的了解在精度和準(zhǔn)度上也有所飛躍。比如美國的弗萊德（Fried）實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)人腦顳葉有些神經(jīng)細(xì)胞會(huì)對(duì)特定的名人，比如影星哈莉·貝瑞起反應(yīng)。更神奇的是，這些細(xì)胞不僅會(huì)對(duì)貝瑞的不同劇照都有反應(yīng)，還會(huì)對(duì)她扮演的角色，比如貓女，甚至簡單的字符串“Halle Berry”有反應(yīng)。這說明關(guān)于某一特定事物或經(jīng)歷的記憶，很有可能是存儲(chǔ)在數(shù)目有限的特定的細(xì)胞里，而不是彌散在整個(gè)大腦中。這些細(xì)胞，應(yīng)當(dāng)就是記憶痕跡存在的實(shí)體形式。 在大腦中找到一個(gè)特定的記憶，理論上是可行。但從這些單純的觀察到的現(xiàn)象，到真正找到并控制一個(gè)的記憶，還是有十萬八千里的。我們常說，相關(guān)并不代表因果。通過上述的觀察，我們只能說這些神經(jīng)細(xì)胞和特定的記憶有關(guān)聯(lián)。為了證明某一個(gè)特定的記憶是存在于某幾個(gè)神經(jīng)細(xì)胞里，最直接了當(dāng)，最有信服力的做法是，在大腦內(nèi)找到與某一個(gè)事件記憶有關(guān)的神經(jīng)細(xì)胞，給它們安上一個(gè)“開關(guān)”。如果每當(dāng)你人為的打開這個(gè)開關(guān)，激活這些細(xì)胞，都能使該個(gè)體回想起這個(gè)特定的事件，那么這就證明關(guān)于這個(gè)特定的事件的記憶的確是存在于這些細(xì)胞里的。只有當(dāng)你能隨心所欲的控制一個(gè)系統(tǒng)，你才真正了解這個(gè)系統(tǒng)，記憶也不例外。 顯然我們不能拿人來做這個(gè)試驗(yàn)：誰會(huì)愿意讓你打開腦門，隨便搗騰里面的記憶啊？即使能找到這樣勇于獻(xiàn)身科學(xué)的志愿者，這樣的實(shí)驗(yàn)在倫理學(xué)上也是行不通的。于是我們將目光投向了實(shí)驗(yàn)室的小鼠。小鼠的腦子，雖然大小不到人腦的1/2000，但從大腦和體重比例來看，小鼠和人類是很接近的，都是1：40左右。與此相比，貓和狗都遜色不少，因?yàn)樗鼈兊拇竽X比重都小于1：100。小鼠的記憶也是相當(dāng)好的。如果它們在一個(gè)環(huán)境里有過不良經(jīng)歷，比如在一個(gè)盒子里被電擊過，它們會(huì)深深記住這個(gè)盒子，每當(dāng)它們被放回那個(gè)盒子時(shí)，他們會(huì)本能的作出防御反應(yīng)，蜷縮著一動(dòng)不動(dòng)。這樣的記憶也很持久，可以持續(xù)幾個(gè)月。這也是我們實(shí)驗(yàn)室常用的一種檢測小鼠記憶的手段。 檢測記憶的對(duì)象和方法確定了，但我們怎么給腦神經(jīng)安上“開關(guān)”呢？這得借助于目前神經(jīng)生物學(xué)最前沿的一項(xiàng)技術(shù)，叫做“光遺傳學(xué)”。這項(xiàng)技術(shù)，就是將一些對(duì)于光敏感的，來自于微生物或植物的蛋白質(zhì)導(dǎo)入特定的神經(jīng)細(xì)胞中，當(dāng)這些蛋白受到特定波長的光的照射時(shí)，就會(huì)活化或者抑制含有它們的神經(jīng)細(xì)胞，從而起到開關(guān)的作用。比如視紫紅質(zhì)通道蛋白2（Channelrhodopsin-2，ChR2），受到藍(lán)光的照射，就能激活含有這個(gè)蛋白的神經(jīng)細(xì)胞。 開關(guān)有了，那么我們怎么能準(zhǔn)確的把這些開關(guān)安在與某一個(gè)記憶有關(guān)的神經(jīng)細(xì)胞中呢？以往的研究表現(xiàn)，當(dāng)一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞活化時(shí)，會(huì)激活一類特定的基因，稱為即刻早期基因（Immediate early gene，IEG）。在一個(gè)記憶的形成階段，只有和這個(gè)記憶有關(guān)的細(xì)胞會(huì)活化，因此只有這些細(xì)胞里德即刻早期基因才有活性。而我們正是搭這個(gè)“順風(fēng)車”，通過一些分子生物學(xué)的手段，讓我們的光敏開關(guān)蛋白模擬這些基因的活性。于是在一個(gè)記憶形成時(shí)，和這個(gè)記憶相關(guān)的神經(jīng)細(xì)胞也被我們的開關(guān)蛋白悄悄的標(biāo)記上，“潛伏”在腦海深處。日后一旦我們將光線通入大腦，其他不相干的神經(jīng)細(xì)胞繼續(xù)沉睡，而這些有特殊開關(guān)的細(xì)胞則會(huì)被光照激活，紛紛響應(yīng)，從而喚醒這個(gè)記憶。 一個(gè)非比尋常的項(xiàng)目，得有一個(gè)與之匹配的響亮的名字。我們決定把這個(gè)項(xiàng)目命名為“X項(xiàng)目”，其因有三。第一，“X”代表希臘數(shù)字的“十”。導(dǎo)師十年以前就有了類似的想法，只是當(dāng)時(shí)找不到合適的人選，而且技術(shù)手段也不成熟。十年以后，”X”項(xiàng)目終于正式啟動(dòng)了。第二，這個(gè)項(xiàng)目高挑戰(zhàn)，風(fēng)險(xiǎn)大，未知因素太多。用“X"這個(gè)象征未知的符號(hào)來命名這個(gè)項(xiàng)目，再貼切不過了。第三，我的名字拼音開頭是”X”(這條是阿文德臨場發(fā)揮想出來的，可見他腦子有多快），如此看來冥冥中注定，這個(gè)項(xiàng)目非我莫屬。 經(jīng)過一年多的反復(fù)摸索和嘗試，我們終于可以將開關(guān)蛋白通過載體精確的導(dǎo)入大腦內(nèi)的目標(biāo)區(qū)域，然后在該區(qū)域正上方植入光導(dǎo)纖維。手術(shù)后康復(fù)的小鼠能夠自由跑動(dòng)，行動(dòng)能力絲毫不受影響。能夠成功進(jìn)行這樣的手術(shù)，使我們信心倍增。 正當(dāng)我們?yōu)槿绱搜杆俚倪M(jìn)展感到自豪和欣慰時(shí)，一個(gè)突如其來的消息讓我們感覺到如同晴空霹靂。在神經(jīng)學(xué)年會(huì)上，來自英國倫敦的一個(gè)課題組宣稱，他們已經(jīng)利用與我們類似的方法，通過激活腦細(xì)胞而激活了記憶。科學(xué)前沿，只有第一，沒有第二。如果我們提出的方案果真已經(jīng)被別人完成，那我們將不得不忍痛放棄這個(gè)項(xiàng)目。我還清晰地記得當(dāng)時(shí)會(huì)場上的情景。雖然他們的海報(bào)前人頭攢動(dòng)，但卻出奇的安靜，因?yàn)榭催^他們海報(bào)的人或者沉默不語，或者搖頭嘆息，暗自感嘆自己的想法被他們搶先完成了，真有一將功成萬骨枯的感覺。 開會(huì)回來以后，一陣艱難的抉擇之后，我還是決定硬著頭皮繼續(xù)做下去。原因有三。其一，學(xué)術(shù)界的準(zhǔn)則是，只有經(jīng)過獨(dú)立評(píng)委審核，正式發(fā)表的結(jié)果才被承認(rèn)。從這個(gè)角度來說，我們并沒有失敗，競爭才剛拉開序幕。其二，通過比較，我發(fā)現(xiàn)我們的方案，其縝密程度遠(yuǎn)在他們之上，因此一旦成功，更有說服力。其三，我只投入了一年多的努力，如果他們最終還是搶先發(fā)表，大不了我就換個(gè)課題，這一年就只當(dāng)練手好啦。 背負(fù)著這個(gè)隨時(shí)可能破滅的夢想，我們繼續(xù)前行。為了實(shí)驗(yàn)的需要，我們將一間實(shí)驗(yàn)室全漆成了黑色，還掛上了能阻止激光泄露的黑色簾子。就在這“小黑屋”中，我們?nèi)諒?fù)一日，摸著黑一步一步前進(jìn)。經(jīng)過一番努力，我們終于將動(dòng)物行為學(xué)研究設(shè)備與激光設(shè)備相結(jié)合，成功的建立了光遺傳-行為學(xué)平臺(tái)。倫敦方面還是沒有任何進(jìn)一步消息。有時(shí)候，沒消息就是好消息，至少我們這樣鼓勵(lì)自己。 一波未平，一波又起。就在這“X項(xiàng)目”初具規(guī)模的時(shí)候，阿文德忽然出人意料的決定要退出了。其實(shí)原因很簡單：他一個(gè)人養(yǎng)活老婆和兩個(gè)孩子，而且他兒子還有自閉癥，各種費(fèi)用使得我們這清貧的博士后工資捉襟見肘。就在此時(shí)，一家咨詢公司給了他一個(gè)他無法拒絕的提議，招募他加入。我雖然完全能夠理解他的決定，但心中未免有些失落。 阿文德離去后，我在實(shí)驗(yàn)室尋找新的合作伙伴。一個(gè)剛加入實(shí)驗(yàn)室的學(xué)生，史蒂夫（Steve）表示了他對(duì)“X項(xiàng)目”的濃厚興趣。史蒂夫是個(gè)極其樂觀，超喜歡說話的小伙子。雖然他很年輕，沒有太多的研究經(jīng)驗(yàn)，但我看得出他很有干勁，能夠舉一反三，于是決定帶他一起做。他小我十歲，于是我就激勵(lì)他，告訴他當(dāng)初聯(lián)手發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的華生（Watson）和克里克（Crick），彼此就差十歲，這句話把他樂得不行。 事實(shí)證明，我的選擇是正確的。自從我們一起合作以后，“X項(xiàng)目”突飛猛進(jìn)。功夫不負(fù)有心人，歷經(jīng)各種挫折以后，我們終于見到了第一道勝利的曙光。我無法忘記親眼見到第一只成功的小鼠時(shí)的情景。我先讓這只小鼠在“小黑屋”里適應(yīng)了幾天，然后把它放進(jìn)另一間完全不同的房間的盒子并給與輕微電擊，于是在這個(gè)環(huán)境里形成的恐懼記憶的神經(jīng)細(xì)胞會(huì)被前面提到的光敏蛋白標(biāo)記。最后我把這只小鼠放回“小黑屋”進(jìn)行測試，小鼠早就熟悉了“小黑屋”的環(huán)境，也習(xí)慣了頭上接著光導(dǎo)纖維到處跑動(dòng)，所以不慌不忙地東走西看。一旦我將激光打開，它忽然間嚇得躲在一角，大氣都不敢出一下。激光一滅，他又恢復(fù)了常態(tài)，若無其事的閑逛了起來。當(dāng)時(shí)我興奮得不行，馬上把史蒂夫叫來看，平時(shí)話多的他，竟也一時(shí)間激動(dòng)得說不出話來。我們連續(xù)的測試了5天，每天我們都可以成功的用激光打開小鼠的恐懼記憶，完全用激光的開關(guān)來控制它的行為。受到這個(gè)巨大成功的鼓舞，我們并肩協(xié)力，一鼓作氣在6個(gè)月里完成了各種測試和對(duì)照，并將結(jié)果總結(jié)成了文章，準(zhǔn)備投給頂尖的雜志《自然》。 就在我們稿件基本修改完成，準(zhǔn)備投出時(shí)，一個(gè)令任何人都沒有準(zhǔn)備的噩耗突然襲來。導(dǎo)師的小兒子，一個(gè)前途無量的天才學(xué)生，結(jié)束了自己的生命。所有的人都震驚了。由于導(dǎo)師的名人效應(yīng)，媒體也大肆報(bào)道。那些天，整個(gè)實(shí)驗(yàn)室的氣氛是灰暗的�？吹揭粋�(gè)七十多歲的老人白發(fā)人送了黑發(fā)人，痛失自己的親生骨肉，就算是素不相識(shí)的陌生人，心里也會(huì)難過。導(dǎo)師處理善后事宜，幾天都沒在實(shí)驗(yàn)室出現(xiàn)。我們雖然很擔(dān)心他的狀況，但也不知如何去安慰她。我不得不感嘆人生的無常，即使像導(dǎo)師這樣一個(gè)功成名就，呼風(fēng)喚雨的人物，也無法對(duì)抗命運(yùn)的安排。 度過了令人不安的一段沉寂，我們終于盼到了導(dǎo)師的來信。信里說，他幾天后會(huì)來實(shí)驗(yàn)室一下，可能就呆半個(gè)小時(shí)，完成文章最后的修改。幾天后導(dǎo)師如期而至，憔悴了很多，讓人心碎。他對(duì)我說，我們的項(xiàng)目是支撐他來實(shí)驗(yàn)室的唯一動(dòng)力。這些天來，他一有時(shí)間就在思考這個(gè)項(xiàng)目。我不知如何答對(duì)。也許對(duì)于像他這樣一個(gè)真正的科學(xué)家來說，對(duì)于科學(xué)的投入和執(zhí)著是一味可以治療一切傷痛的良藥吧。 我們將文章投出后一個(gè)月，就收到了幾位匿名評(píng)審的反饋。他們提出了一些中肯的建議，我們設(shè)計(jì)了一些新的實(shí)驗(yàn)，一一做出了答復(fù)。于是我們將大幅修改以后的文章送回《自然》雜志重審�？蒲姓媸橇钊笋R不停蹄，一刻都不能掉以輕心。就在我們焦急等待雜志最終答復(fù)的同時(shí)，通過可靠的“小道消息”，我們得知加州的一個(gè)實(shí)驗(yàn)室也做出了類似的成果，而且他們的稿件已經(jīng)在《科學(xué)》雜志接受最終評(píng)審。真是烽火連三月。如果他們的稿件在我們之前發(fā)表，我們的稿件就會(huì)立刻失去發(fā)表價(jià)值，幾年的心血就會(huì)頃刻間付之東流。 有時(shí)候我真覺得，搞科研就像一場賭博。對(duì)于生活在峰頂浪尖，想走在領(lǐng)域最前沿的我們，自然免不了面對(duì)這樣的風(fēng)險(xiǎn)，不過此刻的我也想開了，因?yàn)橐磺幸呀?jīng)不在我們手里控制了。 最后的結(jié)局才叫出人意料。我們和對(duì)方的文章，被兩家雜志分別接受，而且更神奇的是，兩篇文章居然“碰巧”在同一天發(fā)表面世。由于對(duì)方使用的是化學(xué)的方法，不但不和我們直接沖突，反而與我們相輔相成。原本你死我活的場面，誰知最后竟可以變成皆大歡喜的結(jié)局。然而此刻的我們，并沒有急著開香檳慶祝，而是轉(zhuǎn)身繼續(xù)投入了下一個(gè)項(xiàng)目。因?yàn)槲覀兌茫茖W(xué)是不會(huì)為我們停步的。 自從踏上這條探索記憶痕跡的研究之路，一晃已經(jīng)快五年了。相信其間的各種波瀾起伏，也會(huì)和這段研究相互交織著，在我們大腦的深處留下不滅的記憶之痕吧。 |
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