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使用MolAICal計算藥物化學過濾器MCFs及MCE-18描述符
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MolAICal官方地址： https://molaical.github.io 或 https://molaical.gitlab.io 1. 引言 藥物化學過濾器（MCFs）的作用是剔除含有所謂 “結(jié)構(gòu)警示” 的化合物。含有此類結(jié)構(gòu)單元的分子要么具有不穩(wěn)定或反應性基團，要么會發(fā)生生物轉(zhuǎn)化，進而產(chǎn)生有毒代謝物或中間體。PAINS（泛測定干擾化合物）過濾器由一系列子結(jié)構(gòu)過濾器組成，旨在減少篩選庫中的假陽性結(jié)果、測定偽影以及非特異性生物活性分子。其設(shè)計依據(jù)是：結(jié)構(gòu)中的某些片段可能會引發(fā)不良性質(zhì) —— 如反應性、螯合作用、膠體聚集形成以及染料相關(guān)效應等，這些都會干擾測定結(jié)果。由于 MCFs 和 PAINS 均涉及反應性，因此在 MolAICal 中，MCFs 的功能涵蓋了 MCFs 和 PAINS 所涉及的結(jié)構(gòu)。 “MCE-18”全稱為 “藥物化學演進，2018”，是一種原創(chuàng)分子描述符，用于有效評估具有藥理學相關(guān)性分子的新穎性和先導化合物潛力。MCE-18 計算公式： 參數(shù)說明 AR：芳香環(huán)或雜芳香環(huán)的存在情況（0 = 不存在，1 = 存在）。 NAR：脂環(huán)或雜脂環(huán)的存在情況（0 = 不存在，1 = 存在）。 CHIRAL：手性中心的存在情況（0 = 不存在，1 = 存在）。 SPIRO：螺原子的存在情況（0 = 不存在，1 = 存在）。 sp³：sp³ 雜化碳原子的比例（范圍為 0 至 1）。 Cyc：sp³ 雜化的環(huán)碳原子比例（范圍為 0 至 1）。 Acyc：sp³ 雜化的非環(huán)碳原子比例（范圍為 0 至 1）。 NCSPTR：復合項，計算公式為（sp³ + Cyc - Acyc）。 Q¹：歸一化二次指數(shù)，用于表征結(jié)構(gòu)骨架的支化程度。 如需了解更詳細的 MolAICal 相關(guān)信息，請訪問：https://molaical.github.io。 2. 材料 2.1. 軟件要求 MolAICal：https://molaical.github.io 或 https://molaical.gitlab.io 注意：確保 MolAICal 安裝正確！ 2.2. 示例文件 所有必要的教程文件可從以下網(wǎng)址下載： https://gitee.com/molaical/tutorials/tree/master/024-mcf_mce18 第一部分：使用 MolAICal 計算化學過濾器（MCFs） 默認情況下，還會輸出一些屬性用于分子的進一步評估： SMILES：輸入分子的 SMILES 序列。 Valid：判斷分子是否有效，值為 True（有效）或 False（無效）。 Passes filters：判斷分子是否通過 MCFs 評估，值為 True（通過）或 False（未通過）。若值為 True，表明該分子通過了 MCFs 和 PAINS 過濾器。 LogP：辛醇 - 水分配系數(shù)，指物質(zhì)在辛醇相中的濃度與在水相中的濃度之比。 SA Score：即合成可及性分數(shù)，用于粗略評估特定分子的合成難度（評分 10 表示難，1 表示易）。該分數(shù)由分子片段的綜合貢獻得出。 NP Score：即類天然產(chǎn)物分數(shù)，是一種貝葉斯指標，用于評估分子與天然產(chǎn)物所涵蓋的結(jié)構(gòu)空間的相似程度。 QED：即藥物相似性定量估計，是一個 [0,1] 區(qū)間內(nèi)的值，用于評估分子成為可行藥物候選物的可能性。與 SA 分數(shù)類似，QED 中的描述符閾值在過去十年中有所變化，當前閾值可能未涵蓋最新藥物。 Molecular weight（MW）：化合物中原子量的總和。 從上述網(wǎng)址下載 “024-mcf_mce18/molecules.smi”；“molecules.smi” 可包含多個 SMILES 字符串，因此 MolAICal 可一次性為一個或多個分子計算 MCFs。請嘗試以下示例： 從文件中計算 MCFs（文件可包含多行 SMILES，每行代表一個分子的 SMILES） 從文件中計算 MCFs（不輸出屬性，文件可包含多行 SMILES，每行代表一個分子的 SMILES） 注意：用戶可選擇上述任一方式計算 MCFs。如需更詳細的幫助，請參考 MolAICal 手冊。 第二部分：使用 MolAICal 計算 MCE-18 對MCE-18的 值進行分析： 從實際應用場景來看，45-78 是一個相對理想的范圍 對供應商化合物庫（如 ChemDiv、Enamine）的分析顯示： MCE-18 <45：分子結(jié)構(gòu)簡單、新穎性低，多為 “舊骨架”，吸引力有限； MCE-18: 45-78：新穎性足夠，符合當前藥物化學趨勢（45-63），與制藥公司近期專利化合物的結(jié)構(gòu)相似性高（63−78）； MCE-18 > 78：需要手動評估靶點適應性和藥物相似性，因為過度復雜可能導致開發(fā)困難。 注意：用戶可選擇上述任一方式計算 MCE-18。如需更詳細的幫助，請參考 MolAICal 手冊。 |
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