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醫(yī)用蠶絲科技新蟲 (初入文壇)
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[交流]
自組裝絲素蛋白納米載體，為肺部藥物遞送開辟新路徑
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【研究背景】 肺部疾病、的治療面臨巨大挑戰(zhàn)，現(xiàn)有藥物遞送系統(tǒng)存在藥物負(fù)載量低、細(xì)胞攝取效率不足、難以精準(zhǔn)靶向病灶等問題。絲素蛋白具備良好生物相容性、可調(diào)節(jié)生物降解性和優(yōu)異機(jī)械強(qiáng)度，且在體內(nèi)血液相容性好、免疫原性低，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用潛力大。然而，傳統(tǒng)方法制備的絲素蛋白納米顆粒（如去溶劑化法）藥物負(fù)載量低（2%-11% w/w），且藥物釋放過快，難以滿足肺部藥物遞送需求。本研究通過 pH 誘導(dǎo)自組裝方法改善絲素蛋白納米載體性能，以開發(fā)更高效的肺部藥物遞送系統(tǒng)。 【研究內(nèi)容】 絲素蛋白納米顆粒采用常規(guī)脫溶劑化和pH誘導(dǎo)自組裝方法制備，通過常規(guī)脫溶劑化和pH觸發(fā)自組裝方法生產(chǎn)的絲素蛋白納米顆粒分別稱為SFN-1和SFN-2。相應(yīng)絲素蛋白納米顆粒的載藥（利福平）形式稱為R-SFN-1和R-SFN-2。 與傳統(tǒng)去溶劑化法制備的SFN-1（粒徑126±8.3 nm，藥物負(fù)載量 9±1.4%）相比，pH誘導(dǎo)自組裝法制備的SFN-2粒徑為106±21.6 nm，負(fù)載量顯著提高至 21±2.1%，包封效率達(dá)86±1.7%。R-SFN-2具有正zeta電位，而R-SFN-1則具有負(fù)zeta電位。計(jì)算機(jī)模擬顯示，在pH 3.8時(shí)，絲素蛋白的酸性殘基（尤其是GLU64）側(cè)鏈電荷中和，增強(qiáng)了與利福平的有利相互作用，結(jié)合能更低。 圖1. 常規(guī)脫溶劑化和提出的pH誘導(dǎo)自組裝方法生產(chǎn)的絲素蛋白納米顆粒的顆粒特性 與天然SFF（9.3%）或SFN-1顆粒（15.4%）相比，SFN-2和R-SFN-2的螺旋含量更高（分別為22.7%和21.6%）。SFN-2和R-SFN-2的衍射（在2θ = 20.17°處）短而寬，表明具有無定形性質(zhì)。與天然 SFF 相比，絲素蛋白納米顆粒的無定形性質(zhì)有助于增強(qiáng)生物降解。 圖2. 光譜和熱分析 MMAD 和細(xì)顆粒物分?jǐn)?shù) （FPF） 被認(rèn)為是氣溶膠藥物遞送的兩個(gè)主要參數(shù)。SFN-2的MMAD為3.34±0.42μm，F(xiàn)PF為68.2±3.1%，ED為76.0±1.7%；R-SFN-2的MMAD為3.82±0.71μm，F(xiàn)PF為64.0±1.4%，ED為 73.0±4.1%。SFN-2較低的MMAD曲線和較高的FPF表明顆粒能夠到達(dá)肺部的中央和下呼吸道區(qū)域。 研究了R-SFN-2在單獨(dú)PBS和補(bǔ)充巨噬細(xì)胞細(xì)胞內(nèi)裂解物PBS中的體外藥物釋放特性。R-SFN-2 在PBS中24小時(shí)內(nèi)藥物釋放量僅為36±1.8%，而在含巨噬細(xì)胞裂解液的PBS中藥物釋放量顯著增加，且符合Weibull釋放模型（R²=0.98），表明其具有持續(xù)藥物釋放特性，且在細(xì)胞內(nèi)環(huán)境中可促進(jìn)藥物釋放。 圖3.藥物釋放特性 SFN-2對RAW 264.7巨噬細(xì)胞的攝取效率（66.2±2.1%）顯著高于SFN-1（41.3±3.1%），且主要通過網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用，輔以小窩蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用；其正zeta電位促進(jìn)了與帶負(fù)電細(xì)胞膜的靜電相互作用，提高了細(xì)胞攝取效率。 SFN-2無明顯抗菌活性（MIC₉₀>500 μg/mL），而R-SFN-2對恥垢分枝桿菌的 MIC₉₀為 34.0±2.6 μg/mL；在感染巨噬細(xì)胞模型中，100 μg/mL的R-SFN-2在 6 小時(shí)內(nèi)可使細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌載量減少59.0±1.1%，顯著優(yōu)于游離利福平（48.0±2.3%）。 圖4. SFN-2的攝取機(jī)制和抗菌活性 R-SFN-2處理后，巨噬細(xì)胞在6小時(shí)時(shí)表現(xiàn)出M1型極化特征（促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β表達(dá)上調(diào)，M1標(biāo)志物 iNOS、CXCL10 表達(dá)增加），24小時(shí)后轉(zhuǎn)為M2型極化（抗炎細(xì)胞因子TGF-β、IL-10表達(dá)上調(diào)，M2標(biāo)志物Arginase-1、CCL-17表達(dá)增加），表明其具有免疫調(diào)節(jié)功能，可先引發(fā)短期炎癥反應(yīng)以增強(qiáng)抗菌效果，后啟動(dòng)抗炎修復(fù)過程。 圖 5. SFN-2的炎癥反應(yīng) 【總結(jié)】 pH誘導(dǎo)的自組裝方法是一種形成具有更高載藥能力的絲素蛋白納米載體的簡便方法。pH誘導(dǎo)的自組裝絲素蛋白顆粒具有良好的氣溶膠性能，有利于呼氣過程中吸入顆粒的排出和吸入顆粒的跨細(xì)胞攝取。這些自組裝的絲素蛋白納米顆粒通過引發(fā)早期的M1炎癥期和后期的M2愈合期對巨噬細(xì)胞發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。絲素蛋白封裝的利福平也表現(xiàn)出增強(qiáng)的細(xì)胞內(nèi)抗菌活性。自組裝的免疫調(diào)節(jié)絲素蛋白顆�？梢猿蔀橐环N具有高載藥能力的潛在生物材料，用于開發(fā)可吸入肺部藥物遞送系統(tǒng)，以應(yīng)對包括結(jié)核病、肺癌和病毒性疾病在內(nèi)的呼吸系統(tǒng)疾病。 原文：https://doi.org/10.1021/acsbiomaterials.1c01357 |
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