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yexuqing木蟲(chóng)之王 (文學(xué)泰斗)
太陽(yáng)系系主任
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黃曲霉毒素合成關(guān)鍵調(diào)控因子識(shí)別機(jī)制獲揭示
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黃曲霉毒素合成關(guān)鍵調(diào)控因子識(shí)別機(jī)制獲揭示 廣東省農(nóng)業(yè)科學(xué)院農(nóng)業(yè)生物基因研究中心研究員晏石娟團(tuán)隊(duì)聯(lián)合來(lái)自中國(guó)科學(xué)院上海高等研究院、復(fù)旦大學(xué)、德國(guó)馬普分子植物生理研究所等多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)，首次從分子層面揭示了鋅簇轉(zhuǎn)錄因子AflR如何作為“總開(kāi)關(guān)”協(xié)同激活整個(gè)黃曲霉毒素生物合成通路，成功解決了長(zhǎng)期困擾該領(lǐng)域的科學(xué)難題。相關(guān)成果近日在線發(fā)表于《自然-通訊》。 黃曲霉毒素作為自然界中毒性最強(qiáng)的化合物之一，主要污染玉米、花生等農(nóng)產(chǎn)品，具有極強(qiáng)的致癌性。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年約有4.5億噸糧食因真菌毒素污染而無(wú)法食用，不僅造成了巨大的經(jīng)濟(jì)損失，更嚴(yán)重威脅著人類的食品安全。因此，深入理解黃曲霉毒素生物合成的分子調(diào)控機(jī)制，成為開(kāi)發(fā)精準(zhǔn)防控策略的關(guān)鍵前提。 AflR是黃曲霉毒素生物合成基因簇的主調(diào)控因子，其缺失會(huì)導(dǎo)致毒素產(chǎn)量降低90%以上，堪稱黃曲霉毒素合成的“總開(kāi)關(guān)”。遺傳學(xué)研究表明，AflR需同時(shí)調(diào)控合成基因簇中約17個(gè)生物合成基因，包括ver1、vbs、norA等關(guān)鍵酶基因。然而，這些基因的啟動(dòng)子含有不同的DNA序列變異，這引發(fā)了一個(gè)核心科學(xué)問(wèn)題：AflR如何在識(shí)別多樣化DNA序列的同時(shí)保持調(diào)控特異性？ 20多年前，前人研究就已發(fā)現(xiàn)AflR能結(jié)合DNA回文序列，但由于其缺乏典型鋅簇蛋白用于二聚化的螺旋結(jié)構(gòu)，其識(shí)別機(jī)制一直是個(gè)未解之謎。闡明這一機(jī)制，不僅是轉(zhuǎn)錄調(diào)控領(lǐng)域的基礎(chǔ)科學(xué)問(wèn)題，更是理解黃曲霉毒素合成調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。 在國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助下，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)AflR-DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域（AflR-DBD）與三個(gè)黃曲霉毒素合成關(guān)鍵基因（ver1、vbs和norA）啟動(dòng)子的相互作用展開(kāi)了系統(tǒng)性研究。通過(guò)圓二色譜、NMR波譜和微秒級(jí)分子動(dòng)力學(xué)模擬，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)AflR-DBD具有獨(dú)特的“部分無(wú)序”特征：中心的鋅簇基序保持穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，而兩側(cè)N端和C端區(qū)域則高度柔性。NMR弛豫實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步表明，即使與DNA結(jié)合后，末端區(qū)域仍保持顯著的構(gòu)象可塑性，這與傳統(tǒng)的“剛性結(jié)合”模型截然不同，為理解其多靶點(diǎn)識(shí)別能力提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。 同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)電泳遷移實(shí)驗(yàn)和等溫滴定量熱法證實(shí)，兩個(gè)AflR-DBD單體以倒位方向分別識(shí)別兩個(gè)CG半位點(diǎn)。系統(tǒng)的DNA突變分析顯示，ver1啟動(dòng)子的典型倒位序列與vbs、norA啟動(dòng)子的變異序列均能被有效識(shí)別，但直接重復(fù)序列則完全喪失結(jié)合能力。這種單體化倒位識(shí)別模式既保證了對(duì)黃曲霉毒素基因簇核心序列的特異性，又允許對(duì)啟動(dòng)子變異的適應(yīng)性。 分子動(dòng)力學(xué)模擬結(jié)合NMR滴定實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步揭示，鋅簇基序提供“錨定”功能識(shí)別CG位點(diǎn)，而柔性末端則通過(guò)構(gòu)象調(diào)整建立與不同DNA序列的分布式接觸。定量電泳遷移實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，結(jié)合位點(diǎn)突變對(duì)不同黃曲霉毒素基因啟動(dòng)子的影響差異顯著，直接驗(yàn)證了序列適應(yīng)性機(jī)制。 基于上述研究，團(tuán)隊(duì)提出了“動(dòng)態(tài)錨定”識(shí)別模型，并揭示了“有序-無(wú)序”協(xié)同識(shí)別機(jī)制代表了轉(zhuǎn)錄因子-DNA相互作用的新范式。該模型從分子層面闡明了AflR如何同時(shí)調(diào)控黃曲霉毒素生物合成基因簇中的多個(gè)基因：階段I為啟動(dòng)子掃描，柔性末端區(qū)域通過(guò)瞬時(shí)弱相互作用快速掃描黃曲霉毒素基因簇的多個(gè)啟動(dòng)子區(qū)域；階段II為特異性錨定，結(jié)構(gòu)化鋅簇基序精確識(shí)別并穩(wěn)定結(jié)合CG核心序列；階段III為適應(yīng)性優(yōu)化，無(wú)序區(qū)域根據(jù)不同啟動(dòng)子的序列差異進(jìn)行構(gòu)象調(diào)整，通過(guò)分布式接觸網(wǎng)絡(luò)優(yōu)化每個(gè)靶基因的結(jié)合穩(wěn)定性。 該研究建立的整合NMR、分子動(dòng)力學(xué)模擬和生化驗(yàn)證的研究體系，可推廣至其他真菌毒素調(diào)控因子的機(jī)制解析。研究明確了AflR參與不同DNA結(jié)合的關(guān)鍵位點(diǎn)，為開(kāi)發(fā)靶向抑制黃曲霉毒素合成的高選擇性抑制劑提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和靶點(diǎn)，為推動(dòng)黃曲霉毒素污染源頭防控策略的開(kāi)發(fā)提供了重要的理論基礎(chǔ)。 相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-025-63926-w |
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