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小木蟲論壇-學術科研互動平臺 » 生物醫(yī)藥區(qū) » 分子生物 » 生物信息 » 國自然熱點—銅死亡
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國自然熱點—銅死亡
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銅死亡 Tsvetkov等在Science上發(fā)表的研究提出了一種由銅離子誘導的新型細胞死亡形式，他們發(fā)現，用于治療腫瘤的銅離子載體伊利司莫(Elcsclomol，ES)包裹銅離子進入胞內后會殺死細胞，并具有Cu+劑量依賴性，而單獨的ES進入胞內并不會誘導細胞死亡，表明細胞死亡是由過載的銅離子引起的。 細胞內過量的銅離子會與線粒體三羧酸循環(huán)(tricarboxylic acid cycle，TCA cycle)有關的硫辛酸化二氫脂酰胺S-乙酰乙酰轉移酶(dihydrolipoamide S-acetyltransferase，DLAT)結合并發(fā)生寡聚化，導致蛋白質毒性應激，引發(fā)一種可稱為銅死亡(cuproptosis)的新型細胞死亡形式，這種類型的細胞死亡取決于線粒體呼吸受損和隨后的線粒體蛋白應激，與線粒體氧化應激無關。 銅死亡的機制研究發(fā)現，高度依賴線粒體呼吸的細胞對銅誘導的細胞死亡更為敏感，這反映了銅死亡與TCA循環(huán)的密切關聯。對ES-Cu+誘導的細胞進行全基因組CRISPR篩選，鑒定了參與銅死亡的幾個關鍵基因，包括鐵氧還蛋白1基因(ferredoxin 1，FDX1)和編碼硫辛酸途徑相關酶的其他6個基因，如脂肪酸轉移酶1基因(lipoyltran sferase-1，LIPT1)，硫辛酸合酶基因(lipoic acid synthase，LIAS)、二氫硫辛酰胺脫氫酶基因(dihydrolipoamide dehydrogenase，DLD)和硫辛酸蛋白靶點，如丙酮酸脫氫酶(PDH)復合物，包括丙酮酸脫氫酶E1-ɑ亞基基因(pyruvate dehydrogenase E1-alpha，PDHA1)、丙酮酸脫氫酶β亞基基因(PDHB)和二氫硫辛酰胺轉乙�；富�(DLAT)。 FDX1是蛋白質硫辛酸化的上游調節(jié)因子，可促進DLAT和DLST發(fā)生蛋白質硫辛酸化，當胞內銅離子過量時，會使得這種蛋白質硫辛酸化修飾減少，同時過量的Cu+會與硫辛酸化的DLAT結合，發(fā)生寡聚化生成低聚物，這種低聚物是不溶性的且對細胞具有毒性。由于組成丙酮酸脫氫酶的DLAT發(fā)生了寡聚化，使得丙酮酸脫氫酶活性丟失，這抑制了丙酮酸到乙酰CoA的轉化，并最終影響TCA循環(huán)。值得注意的是，在FDX1的調控下，細胞內過量的銅離子抑制了Fe-S簇蛋白的合成，導致Fe-S簇蛋白丟失。 目前，銅死亡可以分為生理狀態(tài)下銅離子載體遞送銅離子進入細胞誘導的銅死亡，及病理狀態(tài)下銅離子轉運蛋白表達失衡誘導的，如CTR1的過表達或ATP7b表達受抑制時，均會使得胞內銅離子過載 研究思路 常用的生化檢測方法01 氧化應激氧化應激是利用活性氧化物質誘導調節(jié)性細胞死亡的重要途徑。高濃度的活性氧（ROS）可破壞細胞的脂質、核酸及蛋白質，從而改變其功能甚至誘導細胞死亡。多項研究表明過量銅可提升體內的氧化應激水平，進而導致線粒體功能障礙；此外，銅也可與其他復合物結合從而放大該復合物的氧化應激作用。可通過檢測SOD、POD、CAT活性和H2O2、MDA、GSH等含量來反映活性氧含量。02銅水平檢測銅在機體內的含量需維持相對恒定，若穩(wěn)態(tài)失衡會通過多種機制誘導細胞死亡，從而對機體造成不可逆的損傷。通過檢測銅離子的含量，可以評價銅死亡是否發(fā)生。 |
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