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yexuqing木蟲之王 (文學泰斗)
太陽系系主任
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2024年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎揭曉
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北京時間10月7日下午5點30分許，2024年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎揭曉。美國科學家Victor Ambros和Gary Ruvkun獲獎，以表彰他們“發(fā)現(xiàn)microRNA及其在轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控中的作用”。 2024年的諾貝爾獎單項獎金為1100萬瑞典克朗，與2023年持平，合人民幣744.117萬元。 今年的諾貝爾獎授予了兩位科學家，以表彰他們發(fā)現(xiàn)了調(diào)控基因活動的基本原理。 儲存在我們?nèi)旧w中的信息就像是我們體內(nèi)所有細胞的說明書。每個細胞都包含相同的染色體，所以每個細胞都包含完全相同的一組基因和完全相同的一組指令。然而，不同的細胞類型，如肌肉細胞和神經(jīng)細胞，有非常不同的特征。這些差異是如何產(chǎn)生的？答案在于基因調(diào)控，它允許每個細胞只選擇相關(guān)的指令。這確保了在每種細胞類型中只有正確的一組基因是活躍的。 Victor Ambros和Gary Ruvkun對不同類型的細胞是如何發(fā)育的很感興趣。他們發(fā)現(xiàn)了microRNA，這是一類新的微小RNA分子，在基因調(diào)控中起著至關(guān)重要的作用。他們的突破性發(fā)現(xiàn)揭示了一種全新的基因調(diào)控原理，這種原理對包括人類在內(nèi)的多細胞生物至關(guān)重要。現(xiàn)在已經(jīng)知道，人類基因組編碼超過1000個microRNAs。他們的驚人發(fā)現(xiàn)揭示了基因調(diào)控的一個全新維度。事實證明，microRNA對生物體的發(fā)育和功能至關(guān)重要。 必要的調(diào)控 今年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的重點是發(fā)現(xiàn)細胞中用于控制基因活動的重要調(diào)節(jié)機制。遺傳信息通過一個叫做轉(zhuǎn)錄的過程從DNA流向信使RNA （mRNA），然后進入細胞機器生產(chǎn)蛋白質(zhì)。在那里，mRNA被翻譯，蛋白質(zhì)根據(jù)儲存在DNA中的遺傳指令被制造出來。自20世紀中期以來，一些最基本的科學發(fā)現(xiàn)已經(jīng)解釋了這些過程是如何運作的。 我們的器官和組織由許多不同類型的細胞組成，它們的DNA中都儲存著相同的遺傳信息。然而，這些不同的細胞表達獨特的蛋白質(zhì)。這是如何做到的？答案在于基因活動的精確調(diào)控，以便在每種特定的細胞類型中只有正確的一組基因是活躍的。例如，這使得肌肉細胞、腸細胞和不同類型的神經(jīng)細胞能夠執(zhí)行它們的特殊功能。此外，基因活動必須不斷微調(diào)，以使細胞功能適應我們身體和環(huán)境的變化。如果基因調(diào)控出錯，可能會導致癌癥、糖尿病或自身免疫等嚴重疾病。因此，了解基因活性的調(diào)控是數(shù)十年來的一個重要目標。 遺傳信息從DNA流動到mRNA再到蛋白質(zhì)。人體內(nèi)所有細胞的DNA中都儲存著相同的遺傳信息。這需要對基因活動進行精確的調(diào)控，以便在每種特定的細胞類型中只有正確的一組基因是活躍的。圖片來源：諾貝爾生理學或醫(yī)學獎委員會。 20世紀60年代，研究表明，被稱為轉(zhuǎn)錄因子的特殊蛋白質(zhì)可以結(jié)合到DNA的特定區(qū)域，并通過決定產(chǎn)生哪些mRNA來控制遺傳信息的流動。從那時起，成千上萬的轉(zhuǎn)錄因子被鑒定出來，在很長一段時間里，人們認為基因調(diào)控的主要原理已經(jīng)解決了。然而，在1993年，今年的諾貝爾獎獲得者發(fā)表了意想不到的發(fā)現(xiàn)，描述了基因調(diào)控的一個新水平，結(jié)果證明其在整個進化過程中是非常重要和保守的。 小蠕蟲研究帶來重大突破 20世紀80年代末，Victor Ambros 和Gary Ruvkun是獲得2002年諾貝爾獎的Robert Horvitz實驗室的博士后。在Horvitz的實驗室里，他們研究了一種相對不起眼的1毫米長的蛔蟲，即秀麗隱桿線蟲。盡管體積很小，秀麗隱桿線蟲擁有許多特殊的細胞類型，如神經(jīng)和肌肉細胞，這些細胞也存在于更大、更復雜的動物中，這使它成為研究多細胞生物中組織如何發(fā)育和成熟的有用模型。Ambros和Ruvkun對控制不同遺傳程序激活時間的基因感興趣，這些基因確保各種細胞類型在正確的時間發(fā)育。他們研究了蠕蟲的兩種突變株，lin-4和lin-14，它們在發(fā)育過程中表現(xiàn)出基因程序激活時機上的缺陷。兩位獲獎者想要識別突變基因并了解它們的功能。Ambros先前已經(jīng)證明lin-4基因似乎是lin-14基因的負調(diào)控因子。然而，lin-14活性如何被阻斷尚不清楚。Ambros和Ruvkun對這些突變體及其潛在的關(guān)系很感興趣，并著手解開這些謎團。 （A）秀麗隱桿線蟲是了解不同細胞類型如何發(fā)育的有用模式生物。（B）Ambros和Ruvkun研究了lin-4和lin-14突變體。Ambros已經(jīng)證明lin-4似乎是lin-14的負調(diào)節(jié)因子。（C）Ambros發(fā)現(xiàn)lin-4基因編碼一種微小的RNA（microRNA），它不編碼蛋白質(zhì)。Ruvkun克隆了lin-14基因，兩位科學家意識到lin-4 microRNA序列與lin-14 mRNA中的互補序列相匹配。圖片來源：諾貝爾生理學或醫(yī)學獎委員會。 博士后研究結(jié)束后，Victor Ambros在哈佛大學新成立的實驗室里分析了lin-4突變體。依次繪制使基因克隆成為可能，并帶來了意想不到的發(fā)現(xiàn)。lin-4基因產(chǎn)生了一個異常短的RNA分子，缺乏蛋白質(zhì)生產(chǎn)的代碼。這些令人驚訝的結(jié)果表明，這個來自lin-4的小RNA負責抑制lin-14。這是怎么實現(xiàn)的呢? 同時，Gary Ruvkun在麻省總醫(yī)院和哈佛醫(yī)學院新成立的實驗室研究了lin-14基因的調(diào)控。與當時已知的基因調(diào)控的功能不同，Ruvkun表明lin-4并沒有抑制lin-14 mRNA的產(chǎn)生。這種調(diào)節(jié)似乎發(fā)生在基因表達過程的后期，通過關(guān)閉蛋白質(zhì)生產(chǎn)。實驗還發(fā)現(xiàn)lin-14 mRNA中有一個片段是lin-4抑制lin-14所必需的。兩位獲獎者比較了他們的發(fā)現(xiàn)，得出了一個突破性的發(fā)現(xiàn)。短的lin-4序列與lin-14 mRNA關(guān)鍵片段的互補序列相匹配。Ambros和Ruvkun進一步的實驗表明，lin-4 microRNA通過結(jié)合其mRNA中的互補序列來關(guān)閉lin-14，從而阻斷l(xiāng)in-14蛋白的產(chǎn)生。一種新的基因調(diào)控原理被發(fā)現(xiàn)了，它是由一種以前未知的RNA——microRNA介導的！1993年，研究結(jié)果以兩篇文章發(fā)表在《細胞》雜志上。 這一發(fā)現(xiàn)最初讓整個科學界噤若寒蟬。盡管結(jié)果很有趣，但這種不尋常的基因調(diào)控機制被認為是秀麗隱桿線蟲的特性，可能與人類和其他更復雜的動物無關(guān)。2000年，當Ruvkun的研究小組發(fā)表了他們發(fā)現(xiàn)的另一種由let-7基因編碼的microRNA時，這種看法發(fā)生了變化。與lin-4不同，let-7基因是高度保守的，并且在整個動物王國中都存在。這篇文章引起了極大的興趣，在接下來的幾年里，數(shù)百種不同的microRNA被鑒定出來。今天，我們知道人類有一千多個不同的microRNA基因，microRNA對基因的調(diào)控在多細胞生物中是普遍存在的。 Ruvkun克隆了第二個編碼microRNA的基因let-7。該基因在進化過程中是保守的，現(xiàn)在已知microRNA調(diào)控在多細胞生物中是普遍存在的。。圖片來自：諾貝爾生理學或醫(yī)學獎委員會。 除了新microRNA的定位之外，幾個研究小組的實驗還闡明了microRNA如何產(chǎn)生并遞送到受調(diào)節(jié)mRNAs中的互補靶序列的機制。microRNA的結(jié)合導致蛋白質(zhì)合成的抑制或mRNA的降解。有意思的是，一個microRNA可以調(diào)節(jié)許多不同基因的表達，反之，一個基因可以被多個microRNA調(diào)節(jié)，從而協(xié)調(diào)和微調(diào)整個基因網(wǎng)絡。 在植物和動物中，用于生產(chǎn)功能性小RNA的細胞機制也用于生產(chǎn)其他小RNA分子，比如作為保護植物免受病毒感染的一種手段。2006年獲得諾貝爾獎的Andrew Z. Fire和Craig C. Mello描述了RNA干擾，即通過向細胞中添加雙鏈RNA使特定的mRNA分子失活。 具有深遠生理意義的微小RNA Ambros和Ruvkun首先揭示了microRNA對基因的調(diào)控作用，這種作用已經(jīng)存在了數(shù)億年。這一機制使得越來越復雜的生物體得以進化。我們從基因研究中知道，沒有microRNA，細胞和組織就不能正常發(fā)育。microRNA的異常調(diào)節(jié)可能導致癌癥，在人類中發(fā)現(xiàn)了編碼microRNA的基因突變，導致先天性聽力喪失、眼睛和骨骼疾病等疾病。產(chǎn)生microRNA所需的一種蛋白質(zhì)的突變會導致DICER1綜合征，這是一種罕見但嚴重的綜合征，與各種器官和組織的癌癥有關(guān)。 Ambros和Ruvkun在秀麗隱桿線蟲上的開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)出乎意料，揭示了基因調(diào)控的新維度，這對所有復雜的生命形式都至關(guān)重要。 microRNAs的開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)出乎意料，揭示了基因調(diào)控的新維度。圖片來自：諾貝爾生理學或醫(yī)學獎委員會。 獲獎者簡歷 Victor Ambros，1953年出生于美國新罕布什爾州漢諾威。1979年從美國麻省理工學院獲得博士學位，1979-1985年在麻省理工學院做博士后。他于1985年成為哈佛大學PI。1992年至2007年，他任美國達特茅斯醫(yī)學院教授，目前是美國麻省大學醫(yī)學院的自然科學教授。 Gary Ruvkun，1952年出生于美國加州伯克利。1982年從美國哈佛大學獲得博士學位，1982年至1985年在美國麻省理工學院做博士后。他于1985年成為麻省總醫(yī)院和哈佛醫(yī)學院的PI，目前是遺傳學教授。 過去10年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎得主名單 2023年——美國科學家Katalin Karikó和Drew Weissman獲獎，獲獎理由是“發(fā)現(xiàn)核苷基修飾，開發(fā)出了有效的對抗COVID-19的mRNA疫苗”。 2022年——瑞典科學家Svante P??bo獲獎，獲獎理由是“在已滅絕古人類基因組和人類進化方面的發(fā)現(xiàn)”。 2021年——美國科學家David Julius、Ardem Patapoutian獲獎，獲獎理由是“發(fā)現(xiàn)溫度和觸覺的受體”。 2020年——美英三位科學家Harvey J. Alter、Michael Houghton和Charles M. Rice獲獎，獲獎理由是“發(fā)現(xiàn)丙型肝炎病毒”。 2019年——美英三位科學家William G. Kaelin Jr、Sir Peter J. Ratcliffe和Gregg L. Semenza獲獎，獲獎理由是“發(fā)現(xiàn)了細胞如何感知和適應氧氣的可用性”。 2018年——美國科學家James P. Allision和日本科學家Tasuku Honjo獲獎，獲獎理由是“發(fā)現(xiàn)了抑制負面免疫調(diào)節(jié)的癌癥療法”。 2017年——三位美國科學家Jeffrey C. Hall、Michael Rosbash和Michael W. Young獲獎，獲獎理由是“發(fā)現(xiàn)了調(diào)控晝夜節(jié)律的分子機制”。 2016年——日本科學家Yoshinori Ohsumi獲獎，獲獎理由是“發(fā)現(xiàn)了細胞自噬機制”。 2015年——中國科學家屠呦呦獲獎，獲獎理由是“有關(guān)瘧疾新療法的發(fā)現(xiàn)”；另外兩位獲獎科學家為愛爾蘭的William C. Campbell和日本的Satoshi ōmura，獲獎理由是“有關(guān)蛔蟲寄生蟲感染新療法的發(fā)現(xiàn)”。 2014年——美國及挪威三位科學家John O'Keefe、May-Britt Moser和Edvard I. Moser獲獎，獲獎理由是“發(fā)現(xiàn)構(gòu)成大腦定位系統(tǒng)的細胞”。 諾貝爾生理學或醫(yī)學獎小知識 ——從1901年到2023年，諾貝爾生理學或醫(yī)學獎共頒發(fā)了114次。未頒發(fā)的9年分別是1915、1916、1917、1918、1921、1925、1940、1941、1942年。 ——114次頒獎中，40次為單獨獲獎者，35次為2人共享，39次為3人共享。 ——從1901年至2023年，共227人獲獎。 ——最年輕的獲獎者是加拿大科學家Frederick G. Banting，1923年因“發(fā)現(xiàn)胰島素”獲獎，時年31歲。 ——最年長的獲獎者是美國科學家Peyton Rous，1966年因“發(fā)現(xiàn)腫瘤誘導病毒”獲獎，時年87歲。 ——227位諾貝爾生理學或醫(yī)學獎得主中，有13位女性。分別是1947年的Gerty Cori、1977年的Rosalyn Yalow、1983年的Barbara McClintock、1986年的Rita Levi-Montalcini、1988年的Gertrude B. Elion、1995年的Christiane Nüsslein-Volhard、2004年的Linda B. Buck、2008年的Fran?oise Barré-Sinoussi、2009年的Elizabeth H. Blackburn和Carol W. Greider、2014年的May-Britt Moser、2015年的屠呦呦，以及2023年的Katalin Karikó。其中，Barbara McClintock獨享當年的生理學或醫(yī)學獎。 ——截至2023年，無人獲得過諾貝爾生理學或醫(yī)學獎2次及以上。 ——自1974年始，諾貝爾獎委員會章程明確規(guī)定，諾貝爾獎不頒發(fā)給去世科學家，除非去世發(fā)生在諾獎委員會發(fā)布獲獎公告之后。2011年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎是迄今為止唯一的例外。當時諾獎委員會發(fā)現(xiàn)，當年獲獎者之一Ralph Steinman，在獲獎消息公布三天前已經(jīng)去世。諾獎委員會研究章程后宣布，諾貝爾獎仍然頒發(fā)給Ralph Steinman，因為組委會發(fā)布獲獎公告時并不知曉他的去世消息。 ——諾獎史上的“家庭”諾獎。 夫婦：Gerty Cori和Carl Cori夫婦獲得1947年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎；May-Britt Moser和Edvard I. Moser夫婦獲得2014年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎； 父子：Hans von Euler-Chelpin獲得1929年的諾貝爾化學獎，其子Ulf von Euler獲得1970年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎；Sune Bergstr?m獲得1982年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎，其子Svante P??bo獲得2022年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。 兄弟：Jan Tinbergen獲得1969年的諾貝爾經(jīng)濟學獎，其弟Nikolaas Tinbergen獲得1973年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。 |
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