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科研顧問_Gu新蟲 (小有名氣)
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[交流]
文獻分享 | Nat Rev，IF=75，乳腺癌免疫微環(huán)境全面分析的回顧性分析與治療新策略
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小編有6年腫瘤新藥的研發(fā)經驗，今天和寶子們分享一篇腫瘤相關的文獻。文獻由澳大利亞墨爾本大學聯(lián)合Peter MacCallum 癌癥中心在國際知名期刊《Nature reviews cancer 》發(fā)表的一篇回顧性文章，題目為：Towards targeting the breast cancer immune microenvironment。有需要的寶子們可在后臺聯(lián)系小編獲取原文~腫瘤免疫微環(huán)境是由癌細胞、免疫細胞、成纖維細胞、內皮細胞和其他基質成分之間的串擾形成的。盡管免疫腫瘤微環(huán)境(TME)是治療靶點的來源，但它也被認為是腫瘤定向治療的朋友或敵人。T細胞在三陰性乳腺癌(TNBC)中的重要性很容易說明這一點，最終出現(xiàn)了免疫檢查點療法結合細胞毒性化療作為早期和晚期TNBC的標準治療，以及最近在激素受體陽性疾病亞群中有希望的療效跡象。在這篇綜述中，我們討論了乳腺癌中免疫TME的各個組成部分，靶向或影響免疫TME的治療方法，以及宿主生理的復雜性。一 前言乳腺癌目前是全球最常見的癌癥。乳腺癌占女性所有癌癥診斷的31%，預計到2040年全球負擔將進一步增加40%。盡管乳腺癌的存活率一直在提高，但該疾病造成的絕對疾病負擔仍然很高，乳腺癌仍然是全球30-60歲婦女死亡的主要原因�；虮磉_數(shù)據(jù)已被用于對五種不同的乳腺癌亞型進行分類：人表皮受體2 (HER2)富集型、Luminal A型、Luminal B型、Basal-like型和Claudin-low型。在臨床上，乳腺癌的治療和預后取決于亞型，由HER2和激素受體表達(通過免疫組織化學)和疾病分期(圖1)決定。晚期疾病幾乎一致是致命的，需要持續(xù)治療。晚期三陰性乳腺癌(TNBC)患者的預后仍然特別差，中位生存期不到24個月，部分原因是缺乏腫瘤靶向治療。一個例外是her2擴增型乳腺癌，由于her2靶向治療的出現(xiàn)，其預后在過去20年中有了顯著改善。目前治療藥物中，乳腺癌的全身治療有三個方向：細胞毒性化療、激素治療和腫瘤細胞特異性靶向治療。然而，新的治療方法，如免疫檢查點阻斷(ICB)，明確針對腫瘤微環(huán)境(TME)而不是腫瘤細胞本身，提供了一種新的靶向治療方法。這強調了需要超越傳統(tǒng)的乳腺癌亞型標記物(通�；谀[瘤細胞本身的分子特征)，并考慮TME的異質性如何有助于更精細和臨床相關的這些亞型分類�，F(xiàn)在很明顯，構成TME的各種細胞類型不僅僅是腫瘤內的旁觀者，而且在形成疾病病理過程中起著關鍵作用。重要的是，這些細胞可以通過分泌和表達促進細胞增殖和抑制抗腫瘤免疫反應的因子來促進疾病進展，或者相反，通過適應性免疫來對抗腫瘤生長。免疫在癌癥中的關鍵作用也許最能證明的是流行病學數(shù)據(jù)強調，免疫功能低下的患者患癌癥的風險更高，死亡率也更高。這些考慮為開發(fā)靶向治療提供了基本原理，可以改變TME的平衡，有利于增強抗腫瘤免疫。這些療法可能采取消耗巨噬細胞或成纖維細胞的形式，促進腫瘤生長或以ICB的形式增強適應性免疫。臨床試驗表明，在顯著降低乳腺癌復發(fā)方面，用派姆單抗抑制程序性細胞死亡蛋白1 (PD-1)或用atezolizumab聯(lián)合化療抑制程序性細胞死亡配體1 (PD-L1)比單獨化療更有效。在KEYNOTE-522臨床試驗中，據(jù)報道，使用默克的聯(lián)合陽性評分(CPS)分析，派姆單抗治療早期TNBC的反應與PD-L1蛋白表達無關。相比之下，KEYNOTE-355發(fā)現(xiàn)，在轉移性TNBC患者中，使用相同的CPS測定，派姆單抗的反應與PD-L1蛋白表達升高相關。這些差異強調了進一步研究生物標志物的必要性，以及了解當前診斷方法在確定最有可能從ICB獲益的患者方面的局限性。鑒于大多數(shù)早期TNBC腫瘤以拷貝數(shù)不穩(wěn)定為特征，單次活檢極有可能遺漏異質PD-L1表達。最近，高分辨率技術揭示了乳腺癌TME在不同亞型和不同亞型內的廣泛異質性，這些異質性與不同的患者預后相關。重要的是，TME中淋巴細胞、髓細胞和成纖維細胞群體之間不僅存在數(shù)量差異，而且存在質量差異，這些差異有助于疾病的判斷。在TME中的每個免疫細胞群和其他基質細胞類型中，有能夠促進、抑制或驅動抗腫瘤免疫反應的離散細胞群。在這篇綜述中，作者首先描述了乳腺癌免疫TME的組成部分，并概述了它們在ICB應答中的作用。作者特別關注我們對單細胞和空間分析揭示的TME組成的理解的最新進展。作者討論了TME如何隨著疾病進展而變化，以及宿主因素如何影響免疫-腫瘤相互作用并進行了總結，針對乳腺癌患者TME的新療法及其臨床狀況。最后，作者討論了目前的乳腺癌治療方法以及脫靶治療對TME本身的新影響。圖1 乳腺癌的亞型、起源和分期二 乳腺癌免疫TME的成分乳腺癌免疫微環(huán)境（TME）的組成是理解其在疾病進展和治療反應中的作用的關鍵。TME由多種細胞類型組成，包括免疫細胞、成纖維細胞、內皮細胞及其他基質成分。免疫細胞在TME中扮演著雙重角色，既可以促進腫瘤生長，也可以抑制腫瘤發(fā)展。T細胞，尤其是CD8+T細胞，被認為在抗腫瘤免疫中起到至關重要的作用。然而，TME中常常存在免疫抑制細胞，如調節(jié)性T細胞（Tregs）和髓源性抑制細胞（MDSCs），它們通過多種機制抑制抗腫瘤免疫反應。 此外，成纖維細胞和內皮細胞通過分泌細胞因子和化學因子，調節(jié)TME的免疫環(huán)境，影響腫瘤細胞的增殖和轉移。單細胞分析和空間分析技術的進展使得我們能夠更詳細地描繪TME的組成和功能，揭示不同細胞類型之間復雜的相互作用。這些技術揭示了TME內在的異質性，通過分析不同亞型乳腺癌中TME的差異，有助于識別潛在的治療靶點和預測治療反應的生物標志物。三 癌前病變和轉移瘤的免疫TME在癌前病變和轉移灶中，免疫微環(huán)境（TME）同樣起著重要作用。在癌前病變中，TME的組成和功能可能預示著腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。早期的免疫反應可以阻止癌前病變向惡性腫瘤的轉化，但如果免疫監(jiān)視失敗，TME中的免疫抑制環(huán)境可能會促進腫瘤的發(fā)生和進展。癌前病變中的TME研究有助于早期檢測和預防乳腺癌。轉移性乳腺癌的TME與原發(fā)腫瘤有所不同，轉移灶中的免疫環(huán)境對腫瘤細胞的適應和生存至關重要。轉移灶TME中的免疫細胞、成纖維細胞和內皮細胞通過相互作用，形成一個有利于腫瘤生長和轉移的微環(huán)境。研究轉移性TME的組成和功能變化，可以揭示腫瘤轉移的機制，并為開發(fā)新的治療策略提供依據(jù)。例如，免疫檢查點抑制劑在轉移性乳腺癌中的應用，旨在通過解除免疫抑制，增強抗腫瘤免疫反應。了解轉移灶中TME的特征，有助于優(yōu)化免疫治療策略，提高治療效果。圖2.免疫原性乳腺癌的腫瘤微環(huán)境四 影響乳腺癌TME的宿主危險因素圖3.乳腺癌免疫應答的影響因素圖3.乳腺癌免疫應答的影響因素宿主風險因素對乳腺癌免疫微環(huán)境（TME）有顯著影響。這些因素包括年齡、性別、遺傳背景、代謝狀態(tài)和生活方式等。 年齡是一個重要因素，隨著年齡的增長，免疫功能逐漸衰退，導致免疫監(jiān)視能力下降，增加癌癥發(fā)生的風險。性別差異也影響TME，女性激素水平的變化，如絕經前后的雌激素水平變化，可以調節(jié)免疫反應和TME的組成。 遺傳背景，如BRCA1和BRCA2基因突變，不僅直接影響乳腺癌細胞的行為，還通過調節(jié)TME的免疫環(huán)境，影響腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。代謝狀態(tài)，包括肥胖和糖尿病等代謝紊亂，已被證明與乳腺癌的發(fā)生和預后密切相關。代謝紊亂通過改變全身和局部的炎癥狀態(tài)，影響TME的免疫反應。 此外，生活方式因素，如飲食、運動和吸煙等，也對TME有顯著影響。健康的生活方式可以增強免疫功能，降低癌癥發(fā)生的風險，而不良的生活方式則相反。研究宿主風險因素對TME的影響，有助于理解乳腺癌的個體差異，為個性化治療提供依據(jù)。五 乳腺癌免疫治療免疫治療在乳腺癌中的應用正在迅速發(fā)展。免疫檢查點抑制劑（ICB）是目前研究和應用的重點，通過阻斷PD-1/PD-L1通路，解除免疫抑制，增強抗腫瘤免疫反應。在三陰性乳腺癌（TNBC）中，ICB已顯示出顯著的治療效果，與化療聯(lián)合使用，可以顯著降低乳腺癌復發(fā)率。 然而，不同患者對ICB的反應存在顯著差異，這與TME的異質性和生物標志物的表達密切相關。研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1的表達水平可以預測部分患者對ICB的反應，但這一預測標志物在不同臨床試驗中的結果并不一致，提示需要進一步研究以優(yōu)化生物標志物的使用。 除了ICB外，其他免疫治療方法如CAR-T細胞療法、疫苗療法和抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）也在乳腺癌中進行研究和應用。CAR-T細胞療法通過改造患者自身的T細胞，使其能夠識別和殺傷腫瘤細胞，已在血液癌癥中取得成功，正在向實體瘤包括乳腺癌擴展。疫苗療法旨在通過激發(fā)機體免疫系統(tǒng)識別和攻擊乳腺癌細胞，正在進行多項臨床試驗。ADC通過將抗體與細胞毒性藥物結合，特異性地將藥物遞送至腫瘤細胞，提高治療效果的同時減少副作用。 總之，免疫治療在乳腺癌中的應用前景廣闊，但仍需克服諸多挑戰(zhàn)，包括優(yōu)化治療策略、識別有效的生物標志物和管理治療相關的副作用。 |
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