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huangyan.88.新蟲 (小有名氣)
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良性前列腺增生模型的構(gòu)建
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良性前列腺增生癥(benign prostatic hyperplasia，BPH) 是中老年男性的常見病之一，嚴(yán)重影響中老年男性的生活質(zhì)量，發(fā)病率也隨著年齡增長而增高。BPH在40歲以上的男性 發(fā)病率在50%以上，到80歲發(fā)病率可達(dá)80%以上。 BPH包括組織學(xué)上的前列腺間質(zhì)和腺體增生，解剖學(xué)上的前列腺體積增大（BPE），尿動力學(xué)上的膀胱出口梗阻（BOO），臨床癥狀以尿路癥狀（LUTS）為主。針對BPH的不同表現(xiàn) 及發(fā)生發(fā)展機(jī)制，通過建立相應(yīng)的BPH動物模型，探討B(tài)PH發(fā)病機(jī)制及治療藥物藥效機(jī)制。模型成功與否在實驗研究中至關(guān)重要。 動物的選擇 目前應(yīng)用于BPH動物模型復(fù)制的動物有大、小鼠，猩猩，犬，獼猴，棕色挪威鼠等。其中Wistar大鼠、SD大鼠和犬是較為理想的。 靈長類動物與人類的前列腺解剖結(jié)構(gòu)極為相似，是最佳選擇，但因其品種極稀有，同時涉及倫理、造模時間較長、價格昂貴等原因，使靈長類作為實驗動物受到限制。 老年犬存在自發(fā)性前列腺增生現(xiàn)象，自發(fā)性和激素誘導(dǎo)的犬BPH模型均可用于BPH藥物評價。自發(fā)性前列腺增生的老年犬價格高、難大規(guī)模獲得，應(yīng)用受限，而睪酮誘導(dǎo)的犬BPH模型相對容易獲得。 小鼠、大鼠具有種純、量大、價廉等優(yōu)點，常被作為建立BPH模型的實驗動物。鼠類的前列腺背外側(cè)葉組織學(xué)上與人類類似，幼齡小鼠前列腺對外源性雄激素最為敏感，并且死亡率低，但與BPH年齡依賴存在不一致。目前研究顯示外源性雄激素干預(yù)正�；蛉菪坌源笫�，其中Wistar和SD是最易建立BPH模型的品系。 造模方法 目前BPH模型成功判斷標(biāo)準(zhǔn)主要有以下幾個方面：表觀指標(biāo)，如前列腺臟器指數(shù)、墊料潮濕度、活動次數(shù)及尿流動力學(xué)指標(biāo)，如膀胱內(nèi)壓及排尿間隔是模型制作成功的核心指標(biāo)。 組織病理學(xué)指標(biāo)，如上皮細(xì)胞及間質(zhì)組織的增生是前列腺增生病理變化的直接依據(jù)，亦是判定該模型是否成功的決定因素。生化指標(biāo)如雌雄激素、肽類生長因子、增殖與凋亡蛋白，可以反映前列腺增生的發(fā)生發(fā)展程度。作為與臨床診斷符合程度判定的客觀指標(biāo)，上述評價指標(biāo)從不同層面反映BPH情況。 一 睪酮誘導(dǎo) 該方法主要適用于大鼠、小鼠、犬等，大鼠報道較多。主要分為去勢和非去勢兩種。 非去勢法(小鼠) 造模方法： 選取雄性ICR小鼠，體質(zhì)量18～22g，采用腹腔注射的方式，按劑量5mg/kg連續(xù)給予丙酸睪酮31d。 非去勢法(大鼠) 造模方法： 選取雄性SD大鼠，體質(zhì)量250～270g，每隔 1d對大鼠進(jìn)行皮下注射丙酸睪酮(50mg/kg) ，丙酸睪酮可溶于橄欖油，給藥質(zhì)量濃度為 0.001mL/g，皮下注射連續(xù)4周。 去勢法(大鼠) 造模方法： 選取體質(zhì)量280～320g的Wistar雄性大鼠，腹腔麻醉，經(jīng)陰囊摘除雙側(cè)睪丸，此操作要在無菌環(huán)境下進(jìn)行。手術(shù)后為防止大鼠感染，可對大鼠連續(xù)3d肌內(nèi)注射青霉素(2.5×105U/kg) 。手術(shù)后，大鼠進(jìn)行恢復(fù)7d，于第8天選取已去勢且狀態(tài)恢復(fù)較好的模型大鼠，每天按劑量4mg/kg皮下注射造模藥物丙酸睪酮(可將丙酸睪酮溶于植物油中，如大豆油等) ，持續(xù)30d制備大鼠前列腺增生模型。 去勢法(小鼠) 造模方法： 選取KM雄性小鼠，體質(zhì)量20～23g，腹腔麻醉，麻醉后經(jīng)陰囊摘除雙側(cè)睪丸，此操作在無菌環(huán)境下進(jìn)行; 為防止感染，對手術(shù)后的小鼠進(jìn)行肌內(nèi)注射青霉素(2.5×105U/kg) ，注射連續(xù)3d。注射3d青霉素后，可取去勢成功、狀態(tài)良好的小鼠，每日按劑量5mg/kg皮下注射丙酸睪酮(可溶于大豆油中) ，連續(xù)3周，制備小鼠前列腺增生模型。 二 小鼠尿生殖竇植入法制備前列腺增生模型 造模方法： 選取雄性小鼠，體質(zhì)量25～30g，腹腔麻醉后，分離前列腺腹葉，并在腹葉內(nèi)植入3個16d同品系胎鼠的尿生殖竇組織( 尿生殖竇的準(zhǔn)備: 取受孕16d的母鼠子宮內(nèi)的胎鼠，取出胎鼠的尿生殖竇組織，放在玻璃平面皿中，備用) ，此操作過程可在體視顯微鏡下進(jìn)行操作，立即縫合。為防止手術(shù)感染，可對術(shù)后模型小鼠連續(xù)3d肌肉注射青霉素(2.5×105U/kg) 。植入16d胎鼠尿生殖竇組織的模型小鼠 21d后即可形成小鼠前列腺增生模型。該模型可維持的時間最少3個月。 優(yōu)缺點： 該模型可維持的時間最少3個月，具有短期內(nèi)可產(chǎn)生預(yù)期的顯著增生。操作難度較大，對實驗技術(shù)要求高。同時存在感染的風(fēng)險高，動物死亡率高的問題。與臨床吻合度高。 注意： 造模關(guān)鍵因素是取尿生殖竇的胎鼠應(yīng)屬于同品系，胎齡為16～18d。應(yīng)注意動物手術(shù)后預(yù)防感染。 三 雌、雄激素誘導(dǎo)老齡大鼠制備前列腺增生模型 常用的BPH研究方法。 造模方法： 選取18月齡左右雄性大鼠，用乙醚麻醉，經(jīng)陰囊摘除雙側(cè)睪丸; 為防止手術(shù)感染，可對已摘除睪丸的模型大鼠采用肌肉注射的方式，連續(xù)注射5d青霉素(2.5×105U/kg) 。恢復(fù)7d后，連續(xù)30d對每只大鼠進(jìn)行皮下注射丙酸睪酮-苯甲酸雌二醇(60:1) 橄欖油液(0.001mL/g) ，每天 1次。該模型維持時間不少于3個月。 優(yōu)缺點： 更符合臨床BPH的發(fā)生條件，雌/雄比例往往難以準(zhǔn)確的評估，導(dǎo)致造模時激素比例難以確定，在一定程度上會影響成模率。與臨床吻合度≥90%。 四 不予干預(yù) ，通過動物自然衰老，誘發(fā) BPH自發(fā)性模型 優(yōu)缺點： 避免外界干預(yù)，較好的反映自發(fā)狀態(tài)下BPH的發(fā)展及變化。動物數(shù)量受到制約難以大規(guī)模進(jìn)行試驗。與臨床吻合度度≥90%。 注意： 應(yīng)保證老齡大鼠鼠齡一致，同時應(yīng)注意大鼠體質(zhì)量應(yīng)相近。 結(jié)論 根據(jù)BPH疾病的臨床特點，應(yīng)該繼續(xù)開發(fā)基于臨床特點及發(fā)病規(guī)律的 BPH 模型。主要從以下幾個方面著手， ①在考慮模型成本及倫理的前提下，探索多因素復(fù)合模型，復(fù)制更貼近 BPH 發(fā)病本質(zhì)的模型。 ②篩選能反映 BPH 病變本質(zhì)的評價指標(biāo)。 ③研發(fā)相應(yīng)儀器用來檢查行為學(xué)變化，并使其能夠量化。 ④進(jìn)一步探索行為學(xué)變化與微觀指標(biāo)的內(nèi)在聯(lián)系，實現(xiàn)宏觀表征與客觀指標(biāo)的聯(lián)合運用及協(xié)同判定。伴隨老齡化社會的到來，BPH發(fā)病人群不斷增加，深入開展 BPH 模型研究，規(guī)范造模方法、模型評價標(biāo)準(zhǔn)，建立穩(wěn)定BPH模型，開發(fā)療效可靠的BPH治療藥物是今后研究的重要方向。 |
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