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[交流] Nat Rev，IF=75，乳腺癌免疫微環(huán)境全面分析的回顧性分析與治療新策略

小編有6年腫瘤新藥的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，今天和寶子們分享一篇腫瘤相關(guān)的文獻(xiàn)。文獻(xiàn)由澳大利亞墨爾本大學(xué)聯(lián)合Peter MacCallum 癌癥中心在國(guó)際知名期刊《Nature reviews cancer 》發(fā)表的一篇回顧性文章，題目為：Towards targeting the breast cancer immune microenvironment。
腫瘤免疫微環(huán)境是由癌細(xì)胞、免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和其他基質(zhì)成分之間的串?dāng)_形成的。盡管免疫腫瘤微環(huán)境(TME)是治療靶點(diǎn)的來(lái)源，但它也被認(rèn)為是腫瘤定向治療的朋友或敵人。T細(xì)胞在三陰性乳腺癌(TNBC)中的重要性很容易說(shuō)明這一點(diǎn)，最終出現(xiàn)了免疫檢查點(diǎn)療法結(jié)合細(xì)胞毒性化療作為早期和晚期TNBC的標(biāo)準(zhǔn)治療，以及最近在激素受體陽(yáng)性疾病亞群中有希望的療效跡象。在這篇綜述中，我們討論了乳腺癌中免疫TME的各個(gè)組成部分，靶向或影響免疫TME的治療方法，以及宿主生理的復(fù)雜性。一
前言乳腺癌目前是全球最常見的癌癥。乳腺癌占女性所有癌癥診斷的31%，預(yù)計(jì)到2040年全球負(fù)擔(dān)將進(jìn)一步增加40%。盡管乳腺癌的存活率一直在提高，但該疾病造成的絕對(duì)疾病負(fù)擔(dān)仍然很高，乳腺癌仍然是全球30-60歲婦女死亡的主要原因。基因表達(dá)數(shù)據(jù)已被用于對(duì)五種不同的乳腺癌亞型進(jìn)行分類：人表皮受體2 (HER2)富集型、Luminal A型、Luminal B型、Basal-like型和Claudin-low型。在臨床上，乳腺癌的治療和預(yù)后取決于亞型，由HER2和激素受體表達(dá)(通過(guò)免疫組織化學(xué))和疾病分期(圖1)決定。晚期疾病幾乎一致是致命的，需要持續(xù)治療。晚期三陰性乳腺癌(TNBC)患者的預(yù)后仍然特別差，中位生存期不到24個(gè)月，部分原因是缺乏腫瘤靶向治療。一個(gè)例外是her2擴(kuò)增型乳腺癌，由于her2靶向治療的出現(xiàn)，其預(yù)后在過(guò)去20年中有了顯著改善。目前治療藥物中，乳腺癌的全身治療有三個(gè)方向：細(xì)胞毒性化療、激素治療和腫瘤細(xì)胞特異性靶向治療。然而，新的治療方法，如免疫檢查點(diǎn)阻斷(ICB)，明確針對(duì)腫瘤微環(huán)境(TME)而不是腫瘤細(xì)胞本身，提供了一種新的靶向治療方法。這強(qiáng)調(diào)了需要超越傳統(tǒng)的乳腺癌亞型標(biāo)記物(通�；谀[瘤細(xì)胞本身的分子特征)，并考慮TME的異質(zhì)性如何有助于更精細(xì)和臨床相關(guān)的這些亞型分類�，F(xiàn)在很明顯，構(gòu)成TME的各種細(xì)胞類型不僅僅是腫瘤內(nèi)的旁觀者，而且在形成疾病病理過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。重要的是，這些細(xì)胞可以通過(guò)分泌和表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞增殖和抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)的因子來(lái)促進(jìn)疾病進(jìn)展，或者相反，通過(guò)適應(yīng)性免疫來(lái)對(duì)抗腫瘤生長(zhǎng)。免疫在癌癥中的關(guān)鍵作用也許最能證明的是流行病學(xué)數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)，免疫功能低下的患者患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)更高，死亡率也更高。這些考慮為開發(fā)靶向治療提供了基本原理，可以改變TME的平衡，有利于增強(qiáng)抗腫瘤免疫。這些療法可能采取消耗巨噬細(xì)胞或成纖維細(xì)胞的形式，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)或以ICB的形式增強(qiáng)適應(yīng)性免疫。臨床試驗(yàn)表明，在顯著降低乳腺癌復(fù)發(fā)方面，用派姆單抗抑制程序性細(xì)胞死亡蛋白1 (PD-1)或用atezolizumab聯(lián)合化療抑制程序性細(xì)胞死亡配體1 (PD-L1)比單獨(dú)化療更有效。在KEYNOTE-522臨床試驗(yàn)中，據(jù)報(bào)道，使用默克的聯(lián)合陽(yáng)性評(píng)分(CPS)分析，派姆單抗治療早期TNBC的反應(yīng)與PD-L1蛋白表達(dá)無(wú)關(guān)。相比之下，KEYNOTE-355發(fā)現(xiàn)，在轉(zhuǎn)移性TNBC患者中，使用相同的CPS測(cè)定，派姆單抗的反應(yīng)與PD-L1蛋白表達(dá)升高相關(guān)。這些差異強(qiáng)調(diào)了進(jìn)一步研究生物標(biāo)志物的必要性，以及了解當(dāng)前診斷方法在確定最有可能從ICB獲益的患者方面的局限性。鑒于大多數(shù)早期TNBC腫瘤以拷貝數(shù)不穩(wěn)定為特征，單次活檢極有可能遺漏異質(zhì)PD-L1表達(dá)。最近，高分辨率技術(shù)揭示了乳腺癌TME在不同亞型和不同亞型內(nèi)的廣泛異質(zhì)性，這些異質(zhì)性與不同的患者預(yù)后相關(guān)。重要的是，TME中淋巴細(xì)胞、髓細(xì)胞和成纖維細(xì)胞群體之間不僅存在數(shù)量差異，而且存在質(zhì)量差異，這些差異有助于疾病的判斷。在TME中的每個(gè)免疫細(xì)胞群和其他基質(zhì)細(xì)胞類型中，有能夠促進(jìn)、抑制或驅(qū)動(dòng)抗腫瘤免疫反應(yīng)的離散細(xì)胞群。在這篇綜述中，作者首先描述了乳腺癌免疫TME的組成部分，并概述了它們?cè)贗CB應(yīng)答中的作用。作者特別關(guān)注我們對(duì)單細(xì)胞和空間分析揭示的TME組成的理解的最新進(jìn)展。作者討論了TME如何隨著疾病進(jìn)展而變化，以及宿主因素如何影響免疫-腫瘤相互作用并進(jìn)行了總結(jié)，針對(duì)乳腺癌患者TME的新療法及其臨床狀況。最后，作者討論了目前的乳腺癌治療方法以及脫靶治療對(duì)TME本身的新影響。
二
乳腺癌免疫TME的成分乳腺癌免疫微環(huán)境（TME）的組成是理解其在疾病進(jìn)展和治療反應(yīng)中的作用的關(guān)鍵。TME由多種細(xì)胞類型組成，包括免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及其他基質(zhì)成分。免疫細(xì)胞在TME中扮演著雙重角色，既可以促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，也可以抑制腫瘤發(fā)展。T細(xì)胞，尤其是CD8+T細(xì)胞，被認(rèn)為在抗腫瘤免疫中起到至關(guān)重要的作用。然而，TME中常常存在免疫抑制細(xì)胞，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）和髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs），它們通過(guò)多種機(jī)制抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。此外，成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)分泌細(xì)胞因子和化學(xué)因子，調(diào)節(jié)TME的免疫環(huán)境，影響腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。單細(xì)胞分析和空間分析技術(shù)的進(jìn)展使得我們能夠更詳細(xì)地描繪TME的組成和功能，揭示不同細(xì)胞類型之間復(fù)雜的相互作用。這些技術(shù)揭示了TME內(nèi)在的異質(zhì)性，通過(guò)分析不同亞型乳腺癌中TME的差異，有助于識(shí)別潛在的治療靶點(diǎn)和預(yù)測(cè)治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物。三
癌前病變和轉(zhuǎn)移瘤的免疫TME在癌前病變和轉(zhuǎn)移灶中，免疫微環(huán)境（TME）同樣起著重要作用。在癌前病變中，TME的組成和功能可能預(yù)示著腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。早期的免疫反應(yīng)可以阻止癌前病變向惡性腫瘤的轉(zhuǎn)化，但如果免疫監(jiān)視失敗，TME中的免疫抑制環(huán)境可能會(huì)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展。癌前病變中的TME研究有助于早期檢測(cè)和預(yù)防乳腺癌。轉(zhuǎn)移性乳腺癌的TME與原發(fā)腫瘤有所不同，轉(zhuǎn)移灶中的免疫環(huán)境對(duì)腫瘤細(xì)胞的適應(yīng)和生存至關(guān)重要。轉(zhuǎn)移灶TME中的免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)相互作用，形成一個(gè)有利于腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的微環(huán)境。研究轉(zhuǎn)移性TME的組成和功能變化，可以揭示腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制，并為開發(fā)新的治療策略提供依據(jù)。例如，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的應(yīng)用，旨在通過(guò)解除免疫抑制，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。了解轉(zhuǎn)移灶中TME的特征，有助于優(yōu)化免疫治療策略，提高治療效果。
四
影響乳腺癌TME的宿主危險(xiǎn)因素乳腺癌免疫應(yīng)答的影響因素
宿主風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)乳腺癌免疫微環(huán)境（TME）有顯著影響。這些因素包括年齡、性別、遺傳背景、代謝狀態(tài)和生活方式等。年齡是一個(gè)重要因素，隨著年齡的增長(zhǎng)，免疫功能逐漸衰退，導(dǎo)致免疫監(jiān)視能力下降，增加癌癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。性別差異也影響TME，女性激素水平的變化，如絕經(jīng)前后的雌激素水平變化，可以調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和TME的組成。遺傳背景，如BRCA1和BRCA2基因突變，不僅直接影響乳腺癌細(xì)胞的行為，還通過(guò)調(diào)節(jié)TME的免疫環(huán)境，影響腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。代謝狀態(tài)，包括肥胖和糖尿病等代謝紊亂，已被證明與乳腺癌的發(fā)生和預(yù)后密切相關(guān)。代謝紊亂通過(guò)改變?nèi)砗途植康难装Y狀態(tài)，影響TME的免疫反應(yīng)。此外，生活方式因素，如飲食、運(yùn)動(dòng)和吸煙等，也對(duì)TME有顯著影響。健康的生活方式可以增強(qiáng)免疫功能，降低癌癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，而不良的生活方式則相反。研究宿主風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)TME的影響，有助于理解乳腺癌的個(gè)體差異，為個(gè)性化治療提供依據(jù)。五
乳腺癌免疫治療免疫治療在乳腺癌中的應(yīng)用正在迅速發(fā)展。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICB）是目前研究和應(yīng)用的重點(diǎn)，通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1通路，解除免疫抑制，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。在三陰性乳腺癌（TNBC）中，ICB已顯示出顯著的治療效果，與化療聯(lián)合使用，可以顯著降低乳腺癌復(fù)發(fā)率。然而，不同患者對(duì)ICB的反應(yīng)存在顯著差異，這與TME的異質(zhì)性和生物標(biāo)志物的表達(dá)密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1的表達(dá)水平可以預(yù)測(cè)部分患者對(duì)ICB的反應(yīng)，但這一預(yù)測(cè)標(biāo)志物在不同臨床試驗(yàn)中的結(jié)果并不一致，提示需要進(jìn)一步研究以優(yōu)化生物標(biāo)志物的使用。除了ICB外，其他免疫治療方法如CAR-T細(xì)胞療法、疫苗療法和抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）也在乳腺癌中進(jìn)行研究和應(yīng)用。CAR-T細(xì)胞療法通過(guò)改造患者自身的T細(xì)胞，使其能夠識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞，已在血液癌癥中取得成功，正在向?qū)嶓w瘤包括乳腺癌擴(kuò)展。疫苗療法旨在通過(guò)激發(fā)機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別和攻擊乳腺癌細(xì)胞，正在進(jìn)行多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。ADC通過(guò)將抗體與細(xì)胞毒性藥物結(jié)合，特異性地將藥物遞送至腫瘤細(xì)胞，提高治療效果的同時(shí)減少副作用。總之，免疫治療在乳腺癌中的應(yīng)用前景廣闊，但仍需克服諸多挑戰(zhàn)，包括優(yōu)化治療策略、識(shí)別有效的生物標(biāo)志物和管理治療相關(guān)的副作用。

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