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文獻(xiàn)分享 | Jak1抑制劑的研究進(jìn)展，UC模型構(gòu)建非常成熟
潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種以黏膜炎癥復(fù)發(fā)和緩解為特征的慢性炎癥性腸�。↖BD）。粘膜炎癥通常始于直腸，并以連續(xù)不間斷的方式延伸至結(jié)腸近端，累及部分或整個(gè)結(jié)腸。據(jù)估計(jì)，全世界有680萬人患有IBD。許多細(xì)胞因子和促炎途徑在UC炎癥的發(fā)展中起著重要作用。目前UC的治療包括“傳統(tǒng)”藥物、生物制劑、JAK抑制劑和S1P受體調(diào)節(jié)劑ozanimod, ozanimod是目前唯一一種在歐洲和美國（US）批準(zhǔn)用于UC治療的同類藥物。然而，許多UC患者對目前可用的治療沒有反應(yīng)。在抗TNF誘導(dǎo)治療期間，臨床試驗(yàn)中19-58%的患者出現(xiàn)原發(fā)性失敗，繼發(fā)性失敗（反應(yīng)喪失）的比例約為17-22%。盡管生物制劑具有公認(rèn)的療效，但大約50%以上的中重度UC患者沒有持續(xù)緩解。最近報(bào)道的UC治療不依從率為7%-72%，大多數(shù)研究報(bào)告30-45%的患者治療不依從。不依從性與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。生物制劑因其大分子結(jié)構(gòu)而受到阻礙，必須通過腸外給藥（例如靜脈注射或皮下注射），這帶來了負(fù)擔(dān)，因?yàn)榛颊咝枰?jīng)常前往診所進(jìn)行維持治療。近年來，UC的治療藥物一直在變化，其中之一是托法替尼的引入。Tofacitinib最早被美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎。在三個(gè)成功的III期研究（OCTAVE）之后，tofacitinib的適應(yīng)癥被FDA進(jìn)一步擴(kuò)大到成人中度至重度活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎。托法替尼也已被EMA批準(zhǔn)用于治療潰瘍性結(jié)腸炎。托法替尼是一種小分子藥物，半衰期短（3小時(shí)），口服后吸收迅速（達(dá)到峰值濃度0.5小時(shí)）。此外，tofacitinib不是單克隆抗體，因此沒有免疫原性風(fēng)險(xiǎn)。Tofacitinib是一種泛Jak抑制劑，除JAK1和JAK3外，對JAK2和TYK2也有中等活性。由于許多造血生長因子（包括促紅細(xì)胞生成素和粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子）依賴于JAK2介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，因此已經(jīng)觀察到細(xì)胞減少與抑制JAK2有關(guān)。此外，最近的報(bào)告提出了關(guān)于使用托法替尼的安全問題。使用托法替尼（10mg）治療的患者發(fā)生肺部血栓和死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加。最近一項(xiàng)非劣效性安全性試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明，與接受TNF抑制劑的患者相比，托法替尼具有更高的主要不良心血管事件（MACE）和癌癥風(fēng)險(xiǎn)。由于上述幾點(diǎn)，非選擇性的泛JAK抑制可能與意想不到的不良反應(yīng)有關(guān)，并強(qiáng)調(diào)需要開發(fā)具有選擇性抑制活性的第二代JAK抑制劑。一、JAK / STAT通路JAK抑制劑在JAK/STAT通路上發(fā)揮作用（圖1）。
圖1 JAK/STAT信號通路JAK屬于一個(gè)位于細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸激酶大家族，磷酸化活化的細(xì)胞因子受體，導(dǎo)致信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。到目前為止，在JAK家族中已經(jīng)鑒定出四種蛋白：JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸蛋白激酶2 （TYK2）。在這一途徑中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了50多種細(xì)胞因子和生長因子，如激素、干擾素、白細(xì)胞介素和集落刺激因子。細(xì)胞因子與靶細(xì)胞表面的特定受體結(jié)合，導(dǎo)致所述受體的構(gòu)象變化，從而使JAK磷酸化。通過JAKs激活受體允許信號換能器和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）蛋白家族的成員與受體結(jié)合。STATs被磷酸化并形成二聚體，然后與受體分離并進(jìn)入細(xì)胞核以調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。JAK/STAT介導(dǎo)的基因調(diào)控導(dǎo)致多種事件，包括造血、免疫調(diào)節(jié)、炎癥、組織修復(fù)、細(xì)胞凋亡和脂肪生成。JAK1在組織中廣泛表達(dá)，JAK1被多個(gè)細(xì)胞因子受體家族激活。I型細(xì)胞因子受體共同γ鏈（γc）與JAK1和JAK3異源二聚體相關(guān)，與γc受體亞基結(jié)合的細(xì)胞因子有：IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21。干擾素結(jié)合II型細(xì)胞因子受體，干擾素-γ （IFN-γ）需要JAK1和JAK2信號，而干擾素-α （IFN-α）和干擾素-β （IFN-β）需要JAK1和TYK2信號。來自IL-10家族的細(xì)胞因子依賴于II型細(xì)胞因子受體，并共享共同的信號通路（JAK1, JAK2, TYK2）。結(jié)合I型受體共同糖蛋白130 （gp130）的細(xì)胞因子通過JAK1、JAK2、TYK2介導(dǎo)其信號。與gp130結(jié)合的細(xì)胞因子有IL-6、IL- 11、IL-13、白血病抑制因子（LIF）、抑癌素M （OSM）和纖毛神經(jīng)營養(yǎng)因子（CNTF）。抑制Jak介導(dǎo)的炎癥通路可以調(diào)節(jié)先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，從而減少UC的慢性腸道炎癥。IL-6、IL-12和IL-23細(xì)胞因子是IBD炎癥的重要驅(qū)動(dòng)因素。JAK1激活參與IL-6、IFN和γ - c細(xì)胞因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。目前尚不清楚Jak1抑制劑介導(dǎo)的IFN抑制是否有治療益處。然而，IFN在抗病毒免疫中起關(guān)鍵作用，這可以解釋托法替尼研究中帶狀皰疹再激活發(fā)生率增加的原因。JAK2抑制可能與不良事件有關(guān)，特別是通過促紅細(xì)胞生成素、IL-3和IL-5抑制來抑制造血。因此，JAK1選擇性分子旨在通過不抑制Jak2依賴性途徑來潛在地改善這一問題。二、Filgotinib的藥代動(dòng)力學(xué)非哥替尼具有口服生物利用性，且吸收迅速，在給藥后1-3小時(shí)內(nèi)可達(dá)到最大血漿濃度（Cmax）。非戈替尼暴露（Cmax）和血漿濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）隨劑量（50-200mg）的增加成比例增加。非歌替尼的主要代謝物為GS-829845，在患者血漿中30分鐘內(nèi)檢測到，給藥后3 -8小時(shí)血藥濃度達(dá)到最大值。初級代謝物暴露比非戈替尼暴露平均高16至20倍。它具有類似的JAK1選擇性;然而，它的效力比母體化合物低10倍。非戈替尼是一種高可溶性馬來酸鹽片劑。根據(jù)患者的食物攝入量，與禁食患者相比，可以看到吸收的輕微延遲（2-3小時(shí)）。然而，食物攝入對菲格替尼及其主要代謝物的Cmax和AUC均無顯著影響。這兩種化合物與人血漿蛋白的結(jié)合親和力較低（<60%）。非戈替尼在第2天達(dá)到血漿穩(wěn)態(tài)濃度，其主要代謝物在第4天達(dá)到血漿穩(wěn)態(tài)濃度。Filgotinib的半衰期為4.9~10.7h, GS-829845的半衰期為19.6~27.3 h。菲格替尼在人體內(nèi)的蛋白結(jié)合率為55-59%。羧酸酯酶是負(fù)責(zé)初級代謝產(chǎn)物形成的酶。健康患者服用[14C]-非戈替尼后，其主要代謝物約占血漿總放射性的92%。其主要代謝物及其氨基葡萄糖醛酸衍生物占尿中總放射性的68.6%。非哥替尼及其代謝物主要通過尿液排出（86.9%）。非哥替尼與其他藥物的相互作用潛力低，與常用藥物無臨床顯著相互作用。三、Upadacitinib藥代動(dòng)力學(xué)在藥代動(dòng)力學(xué)方面，upadacitinib立即釋放（IR）制劑在1-48mg劑量范圍內(nèi)表現(xiàn)出快速吸收，在禁食條件下達(dá)到最大血藥濃度的中位時(shí)間約為1小時(shí)。在達(dá)到最大血漿濃度后，upadacitinib血漿濃度以雙相方式下降，大多數(shù)劑量的最終消除半衰期約為6-15小時(shí)。upadacitinib的最大血漿濃度在1-48mg劑量范圍內(nèi)與劑量成正比。upadacitinib以不變形式通過尿液排出的百分比在16%至21%之間。每日兩次（BID）IR配方也進(jìn)行了測試，并顯示在穩(wěn)態(tài)BID劑量下沒有積累。由于每日一次（QD）對患者更理想，因此開發(fā)了緩釋（ER）配方。給藥后，空腹條件下至最大血藥濃度的中位時(shí)間為2-3小時(shí)，非空腹條件下為4小時(shí)。用ER制劑第4天達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。ER給藥后upadacitinib的平均末端半衰期為9~14小時(shí)。根據(jù)1期研究分析，upadacitinib ER制劑與相同劑量范圍的IR制劑相比，生物利用度為76%。 |
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