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內質網(wǎng)應激(我們身體內的孫悟空)
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我們身體的細胞無時無刻不在合成大量蛋白質用于執(zhí)行生物學功能,而這一高強度的生產(chǎn)過程必然會產(chǎn)生一定數(shù)量的“殘次品”,即未折疊蛋白及錯誤折疊蛋白。當大量未折疊蛋白及錯誤折疊蛋白積累時,細胞會如何應對這個麻煩呢?這時需要隆重推出本期主角——內質網(wǎng)應激(Endoplasmic reticulum stress,ERS)。 大家了解ERS嗎?ERS是如何處理未折疊蛋白及錯誤折疊蛋白的呢?疾病研究中,ERS如何影響疾病的發(fā)生發(fā)展呢?ERS具體怎么檢測呢?不知道的快跟我一起來學習一下吧 ERS:一種持續(xù)的內質網(wǎng)壓力狀態(tài)! 當內質網(wǎng)中蛋白質的折疊出現(xiàn)問題時,未折疊或錯誤折疊的蛋白質在內質網(wǎng)中非正常聚集,就會引發(fā)ERS。簡單來說,ERS就是一種細胞對于內外環(huán)境壓力產(chǎn)生的應激反應,具體是怎么回事? UPR、ERAD和Autophagy:細胞通過不同途徑進化出的蛋白質質量控制系統(tǒng) 當細胞中錯誤折疊蛋白質的數(shù)量積累超過臨界閾值時,為了恢復蛋白質穩(wěn)態(tài)或蛋白質平衡,細胞又會通過多種適應機制試圖糾正這種情況,包括:未折疊蛋白質反應(Unfolded Protein Response,UPR)、內質網(wǎng)相關蛋白降解途徑(ER-associated degradation,ERAD)和自噬(Autophagy),其中最典型的就是UPR。 UPR:在ERS下決定細胞命運的信號通路 蛋白反應的“三大護衛(wèi)隊”機制信息匯總 ERS研究現(xiàn)狀 在了解了ERS及其相關信號機制后,想必你也判斷出了ERS研究的重要程度了。沒錯,我們對近20年發(fā)表的文章檢索發(fā)現(xiàn),“內質網(wǎng)應激”熱度呈45°角上升中,屬實是一顆冉冉升起的“新星”。 在了解ERS發(fā)文數(shù)量和研究趨勢后,我在為大家講述什么類型的疾病可以掛鉤ERS研究。 大量研究證據(jù)表明,ERS介導的反應途徑與許多人類疾病的發(fā)病機制密切相關,除去腫瘤類可以關聯(lián)ERS外,還有神經(jīng)退行性疾病、肝病、慢性代謝疾病等 接下來帶大家了解ERS在疾病機制研究中的具體研究思路。 文章一:糖尿病腎病(DKD)與ERS 第一篇文章于2022年8月發(fā)表在《KIDNEY INTERNATIONAL》(IF=18.998)上,題為“Reticulon-1A mediates diabetic kidney disease progression through endoplasmic reticulum-mitochondrial contacts in tubular epithelial cells”。 該研究揭示了內質網(wǎng)駐留蛋白Reticulon-1A(RTN1A)在人DKD中的關鍵作用,即促進RTN1A表達可通過ERS反應促進腎小管上皮細胞(TEC)損傷,加重DKD。其具體機制涉及RTN1A可調節(jié)ER-線粒體間的串擾,即內質網(wǎng)RTN1A競爭性的與線粒體相關蛋白HK1互作,干擾HK1-VDAC1互相作用,這使脫離下來的VDAC1激活炎性小體通路和促進細胞凋亡,加重DKD疾病進展。 RTN1A促進DKD腎小管損傷研究思路 文章二:骨質疏松癥與ERS 第二篇文章發(fā)表于2022年11月的《PHARMACOLOGICAL RESEARCH》(IF=10.334)期刊上,題為“Blocking the cytohesin-2/ARF1 axis by SecinH3 ameliorates osteoclast-induced bone loss via attenuating JNK-mediated IRE1 endoribonuclease activity”。 該研究揭示了阻斷Cytohesin-2/ARF1軸抑制破骨細胞UPR反應的分子機制。具體為Cytohesin-2通過影響JNK通路調控IRE1的核酸內切酶活性,促進IRE1/XBP1途徑,影響破骨細胞分化。因此可通過Cytohesin-2抑制劑SecinH3阻礙cytohesin-2/ARF1/JNK/p-IRE1途徑,從而抑制破骨細胞分化,為治療骨質疏松提供新的策略。 研究思路 Cytohesin-2調節(jié)破骨細胞分化的研究思路 ERS誘導劑及檢測方法 我們從文獻中可看出,ERS可在實驗條件下被一些化學物質誘導發(fā)生,常見的ERS誘導劑有:衣霉素(tunicamycin,TM)、毒胡蘿卜素(thapsigargin,TG)、布雷非德菌素A(Brefeldin A,BFA)。 那么如何檢測ERS?以下為兩種常用的檢測方法: 一種是基于RNA的方法,分析XBP1剪切及其他UPR基因的表達; 另一種是檢測相關蛋白,可以了解UPR的哪些信號途徑被抑制或激活。 |
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