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huangyan.88.新蟲(chóng) (小有名氣)
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動(dòng)物造模 高尿酸血癥造模為什么不容易成功？
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高尿酸血癥（(hyperuricemia, HUA)）是由于嘌呤代謝紊亂或尿酸排泄不足所導(dǎo)致體內(nèi)尿酸升高的代謝紊亂疾病，隨著生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變、人口老齡化及肥胖的流行，高尿酸血癥在世界各地的發(fā)病率和患病率均呈逐漸上升趨勢(shì)。長(zhǎng)期 HUA 可誘發(fā)多種并發(fā)癥, 如痛風(fēng)、Ⅱ型糖尿病、心血管疾病、肝腎功能損傷等。但是模擬和研究人體HUA 并發(fā)癥的病理誘導(dǎo)過(guò)程, 構(gòu)建長(zhǎng)期、穩(wěn)定的HUA動(dòng)物模型卻不那么容易。 該如何選擇造模動(dòng)物？ 由于生理病理過(guò)程與人類(lèi)相似且飼養(yǎng)方便, 大多數(shù)研究選擇嚙齒類(lèi)動(dòng)物作為 HUA 的模式動(dòng)物, 包括 SD 大鼠、昆明小鼠和 C57 小鼠等。但是，人類(lèi)在進(jìn)化中編碼尿酸酶的基因沉默失活，但嚙齒類(lèi)動(dòng)物編碼尿酸氧化酶的基因并未沉默，尿酸氧化酶可將尿酸分解為尿囊素從而排除體外。這一特征正是當(dāng)前藥物誘導(dǎo)劑造模難以保證組織器官長(zhǎng)期持續(xù)性高濃度尿酸暴露的原因。 相比而言, 禽類(lèi)的嘌呤代謝途徑與人類(lèi)更為相似, 其僅需在基礎(chǔ)飼料中添加次黃嘌呤、酵母等尿酸前體物質(zhì)或腺嘌呤影響尿酸排泄即可誘導(dǎo)穩(wěn)定的 HUA 模型。有研究以酵母食餌( 15 g /kg) 飼喂鵪鶉，實(shí)驗(yàn) 14 d可見(jiàn)模型鵪鶉血清尿酸水平顯著升高，且持續(xù)至實(shí)驗(yàn) 35 d，模型較為穩(wěn)定。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，腎功能、血糖在造模初期有一過(guò)性升高，14 d 后可自行恢復(fù)，提示酵母造模無(wú)明顯毒性反應(yīng)。該模型已被陳奇教授主編《中藥藥理研究方法學(xué)》及苗志敏教授主編的《痛風(fēng)病學(xué)》等著作收載，受到廣泛認(rèn)可與應(yīng)用。該模型具備如下優(yōu)勢(shì): 1) 酵母飼喂法與臨床病因相符，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物鵪鶉尿酸代謝途徑與人類(lèi)相近，彌補(bǔ)了嚙齒類(lèi)動(dòng)物高尿酸血癥模型的缺陷，具有臨床相似性; 2) 該造模劑價(jià)格低廉、安全性好，實(shí)驗(yàn)操作簡(jiǎn)便; 3) 造模期間可維持穩(wěn)定的高尿酸狀態(tài)，穩(wěn)定性良好，保證實(shí)驗(yàn)的可重復(fù)性。是研究高尿酸血癥發(fā)病機(jī)制的理想動(dòng)物模型。 近年來(lái), 基于斑馬魚(yú)的疾病模型受到廣泛關(guān)注, 斑馬魚(yú)與人類(lèi)基因高度同源, 生物結(jié)構(gòu)與生理功能和人類(lèi)亦高度相似, 且其有易于繁殖、實(shí)驗(yàn)周期短、實(shí)驗(yàn)藥量小、給藥方式簡(jiǎn)單的優(yōu)點(diǎn)。當(dāng)前, 基于斑馬魚(yú)的 HUA 模型尚處于摸索的起步階段。有研究顯示, 使用 200 μmol/L 氧嗪酸鉀聯(lián)合10 μmol/L 黃嘌呤可提升斑馬魚(yú)體內(nèi)尿酸水平約 2 倍, 該方法可作為急性 HUA 模型, 該模型可應(yīng)用于化合物的降尿酸效果的快速評(píng)估。然而, 作為新興模式動(dòng)物, 當(dāng)前斑馬魚(yú)的HUA 造模方法缺乏長(zhǎng)期慢性狀態(tài)下的有效性評(píng)估。 靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的尿酸合成代謝途徑與人類(lèi)最為相似, 但由于其飼養(yǎng)難度大以及實(shí)驗(yàn)成本高昂, 鮮少用于 HUA 相關(guān)研究。近期研究顯示, 給予雄性恒河猴 200 mg/kg 肌苷腹腔注射 1 h 后, 血清尿酸濃度提高約 4 倍; 然而, 4 h 后血清尿酸即回落至基線。該方法并不適用于長(zhǎng)期慢性 HUA 及相關(guān)并發(fā)癥影響的評(píng)估。 綜上, 今后研究人員可進(jìn)一步推動(dòng)其他模式動(dòng)物如禽類(lèi)在 HUA相關(guān)領(lǐng)域的應(yīng)用。由于飼養(yǎng)便捷且廉價(jià), 斑馬魚(yú)被廣泛用于藥物篩選實(shí)驗(yàn), 但其在 HUA 上的方法建立尚不成熟, 在未來(lái)?xiàng)l件優(yōu)化后或許會(huì)有良好的表現(xiàn)。 主流的造模方法有哪些？ 高效、穩(wěn)定的高尿酸血癥動(dòng)物模型是防治高尿酸血癥藥物研究的重要基礎(chǔ)。目前主要是通過(guò)增加體內(nèi)尿酸來(lái)源( 如腺嘌呤、酵母) 、減少腎對(duì)尿酸排泄( 如乙胺丁醇) 、抑制尿酸氧化酶活性( 如氧嗪酸鉀) 、基因改造( 如敲除 ABCG2) 等方式進(jìn)行藥物單獨(dú)或聯(lián)合造模來(lái)構(gòu)建高尿酸血癥模型。 藥物造模方法 當(dāng)前, 大部分實(shí)驗(yàn)以嚙齒類(lèi)動(dòng)物為主的造模方法仍是以通過(guò)藥物干預(yù)為主的方式增加尿酸來(lái)源、抑制尿酸代謝及排泄, 主要造模藥物包括氧嗪酸鉀、次黃嘌呤、 腺嘌呤、乙胺丁醇、 煙酸、果糖、酵母等。本文通過(guò)文獻(xiàn)梳理比較了HUA造模常用藥物及成模性評(píng)價(jià)。 聯(lián)合造模對(duì)HUA的誘導(dǎo)效果 有研究將氧嗪酸鉀、果糖、次黃嘌呤 3 種造模劑單用或聯(lián)合造模，在不同的造模時(shí)間、造模方式下建立大鼠高尿酸血癥模型，通過(guò)觀測(cè)大鼠的血尿酸、肌酐、尿素氮水平、AST、ALT 和 XO 活力、肝腎病理切片、腎 ABCG2 蛋白表達(dá)的變化情況，評(píng)價(jià)各種造模的優(yōu)劣勢(shì)，以期為高尿酸血癥模型的合理建立和應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。 研究中針對(duì) HUA 的基因干預(yù)造模所選用的小鼠以 C57BL 系列為主, 不同基因的敲除對(duì)于模型動(dòng)物的獲得數(shù)以及尿酸水平的提高具有較大差異。 通過(guò)基因干預(yù)誘導(dǎo) HUA 模型是今后重要的發(fā)展方向。在當(dāng)前研究中, UOX 敲除可引起尿酸水平的顯著性升高, 然而其死亡率高且子代獲得困難。其次為 GLUT9, 尤其是肝特異性敲除GLUT9 后, 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在存活率以及尿酸升高倍數(shù)上均有良好表現(xiàn)。其實(shí), 無(wú)論是何種敲除, 均需考慮該基因及尿酸水平對(duì)胚胎發(fā)育的影響, 在未來(lái)?xiàng)l件性誘導(dǎo)敲除或許是解決胚胎致畸致死或成年前死亡率過(guò)高的發(fā)展方向。 此外，同一造模方法在不同實(shí)驗(yàn)環(huán)境、實(shí)驗(yàn)條件等因素影響下，效果也會(huì)有所不同，因此至今國(guó)內(nèi)外尚無(wú)公認(rèn)、統(tǒng)一的高尿酸血癥模型。通過(guò)對(duì)此類(lèi)文獻(xiàn)的梳理，本文對(duì)分尿酸血癥的動(dòng)物模型的建立，目前造模的瓶頸和未來(lái)的發(fā)展方向進(jìn)行總結(jié)，希望能為業(yè)界學(xué)者開(kāi)展研究提供參考。 |
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