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yexuqing木蟲之王 (文學泰斗)
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世界首次人工合成蛋白質(zhì)—— 牛胰島素“攻關(guān)記”
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世界首次人工合成蛋白質(zhì)—— 牛胰島素“攻關(guān)記” 2024-08-05 來源： 中國科學報 孟凌霄 李晨陽【字體：大 中 小】語音播報 1965年9月17日清晨，杜雨蒼從實驗室走了出來，即將宣布一項極重要的實驗結(jié)果。在此之前，他剛剛完成了最后一個關(guān)鍵步驟，成敗在此一舉。 這位中國科學院生物化學研究所（以下簡稱生化所，中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心前身之一）的研究員高高舉起一支試管，逆光細看，那是人工合成牛胰島素結(jié)晶的閃光。把產(chǎn)物放在顯微鏡下，只見相互獨立的六面體晶體如鉆石般閃閃發(fā)光、晶瑩透明——和天然牛胰島素結(jié)晶一模一樣。 “我看到了，完美的結(jié)晶，我們成功了！”隨著杜雨蒼的這聲歡呼，狹小的實驗室內(nèi)外一時沸騰起來。 接著，需要測試這些結(jié)晶能否像天然胰島素那樣引起動物的降血糖反應。在人們緊張的注視下，小白鼠跳了起來——這是體內(nèi)胰島素過量導致血糖過低而引發(fā)的驚厥反應，證明人工合成牛胰島素具備與天然牛胰島素同樣的生物活性。這意味著，歷時近7年的牛胰島素人工合成研究工作終于獲得成功。在漫長的國際競爭中，中國終于走在了人工合成蛋白質(zhì)的最前列。 這一次的歡呼，比看到結(jié)晶時更加熱烈、更加盡興，經(jīng)久不息…… 1 “合成一個蛋白質(zhì)” 1958年夏天，在生化所的一次高級研究人員會議上，時任生化所所長王應睞等科學家正就下一階段工作提案展開熱烈討論。 每位科學家都想為祖國作出大貢獻，但究竟什么樣的貢獻才算大呢？攻克腫瘤、放射生物學、生物結(jié)構(gòu)等基礎(chǔ)理論研究方面的課題一項項被否決了，現(xiàn)場一時陷入僵局。 直到一個聲音響起——“合成一個蛋白質(zhì)”。 會議室驟然安靜，每個人都明白這7個字背后的分量。在那個年代，世界上還沒有任何國家成功合成過蛋白質(zhì)。如果能人工合成一個有生物活性的蛋白質(zhì)，就會向著人工合成生物大分子進而重組出生命細胞的宏偉目標邁進一步。 早在生化所成立之初，王應睞就已搭建了一個生化領(lǐng)域的頂尖科研團隊，先后爭取到鄒承魯、曹天欽、張友端、王德寶、鈕經(jīng)義、沈昭文及周光宇等一大批生化領(lǐng)域?qū)＜业闹С帧姶蟮娜瞬朋w系為人工合成牛胰島素提供了重要條件。 王應睞的學生王恩多回憶：“王先生擁有非常好的眼光，爭取到的科學家都是能夠開創(chuàng)一個學科新領(lǐng)域的領(lǐng)軍人才，就是帥才。光有帥才還不行，王先生又在國內(nèi)培養(yǎng)了一批將才，組成一個個科研團隊開展工作。” 高級研究人員會議后，“合成一個蛋白質(zhì)”的設想轉(zhuǎn)到全體科研人員的討論會上，振奮了在場的所有年輕人。 隨后，在中央領(lǐng)導的支持下，“人工合成蛋白質(zhì)”被列入全國1959年科研計劃（草案），代號“601”，意為“六十年代第一大任務”。 由此，中國的人工合成蛋白質(zhì)項目拉開了序幕。 2 從零開始，“五路進軍” 毫無懸念，科學家們首先選中的合成蛋白質(zhì)目標是胰島素。 不同動物來源的胰島素，化學結(jié)構(gòu)也存在差異。牛胰島素是當時唯一被闡明化學結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)，也是分子量最小的具有生物功能的蛋白質(zhì)。1955年，英國化學家弗雷德里克·桑格完成了牛胰島素的一級結(jié)構(gòu)測序工作，并因此獲得1958年諾貝爾化學獎。 可以把牛胰島素想象為一串珍珠項鏈，它由17種、51個氨基酸構(gòu)成。這些氨基酸通過形成肽鍵按一定順序連接成A、B兩條鏈，其中A鏈有21個氨基酸、B鏈有30個氨基酸，而兩條鏈之間通過兩個二硫鍵相連，A鏈內(nèi)部還有一個二硫鍵。 它不大，也不算復雜，但國際著名學術(shù)期刊《自然》發(fā)文斷言：“合成胰島素將是遙遠的事情。” 這是因為胰島素分子的全合成涉及200多步化學反應，還需要先制備氨基酸和相關(guān)試劑，再按照一定順序把氨基酸連接起來，合成為具有生物活性的整體。任何一步反應產(chǎn)物不純，都會影響下一步的合成與最終的結(jié)果。 王應睞盤點了自己手里的“兵馬”和“糧草”，發(fā)現(xiàn)所里找不到幾個有多肽合成經(jīng)驗的人才，儀器設備幾乎完全空白，就連合成胰島素所需的原料——氨基酸也非常匱乏。 上世紀50年代，國內(nèi)只能生產(chǎn)純度不高的甘氨酸、精氨酸、谷氨酸3種氨基酸，其余14種均需進口。而貴重品種的氨基酸每克數(shù)十元，比黃金還貴。 在此背景下，生化所在中國科學院的指導下于1958年底組建東風生化試劑廠。這是我國第一個專門生產(chǎn)氨基酸的工廠，結(jié)束了國內(nèi)不能自制整套氨基酸的歷史。 東風生化試劑廠的工作人員正在制備合成胰島素用的氨基酸。 次年1月，胰島素人工合成工作正式啟動。 生化所組建了以副所長曹天欽為組長的五人領(lǐng)導小組，采取“五路進軍”“智取胰島”的方案，即有機合成、天然胰島素拆合、肽庫、酶激活和轉(zhuǎn)肽分別由相關(guān)專家主導。北京大學有機教研室負責胰島素A鏈合成，生化所負責胰島素B鏈合成和A、B鏈拆合。 沒過多久，生化所天然牛胰島素拆合小組通過多次拆合天然胰島素二硫鍵試驗，將拆合產(chǎn)物的生物活性提高到0.7%至1%。該結(jié)果匯報給王應睞后，他的第一反應是確認數(shù)據(jù)是否穩(wěn)定、是否存在偶然性，并一再叮囑組員，要在現(xiàn)有基礎(chǔ)上多加驗證，進一步鞏固試驗結(jié)果。經(jīng)過反復摸索，當年10月前拆合后的生物活性進一步穩(wěn)定恢復到原有活力的5%至10%。 此前學界普遍認為，天然胰島素的二硫鍵被拆開、重新組合后，無法重現(xiàn)生物活性。而生化所天然牛胰島素拆合小組組長、研究員鄒承魯和組員杜雨蒼等人創(chuàng)建的重組方法實現(xiàn)了零的突破，被國際科研界譽為“杜-鄒法”。 與此同時，生化所研究員鈕經(jīng)義、龔岳亭所在的合成小組也取得了進展，不但掌握了多肽合成的多種技術(shù)，還能將8個氨基酸連成8肽。 然而，更大的困難還在前方等著他們。 龔岳亭（左）、鈕經(jīng)義（中）、杜雨蒼討論多肽合成新方案。 3 “人工合成胰島素100年我們也要搞下去” 人工合成牛胰島素項目從1960年5月開始實行“大兵團作戰(zhàn)”，僅在中國科學院上海分院就集中了5家研究所300多人的科研隊伍。 參與過胰島素項目“大兵團作戰(zhàn)”的張永蓮回憶，那是一段難忘的歲月。當時她任小組長，每天除了睡眠時間，幾乎都在實驗室。然而，人海戰(zhàn)術(shù)并未取得理想的效果，也導致不少參與者心灰意冷。 對此局面，王應睞憂心忡忡。當年夏天，他向中國科學院領(lǐng)導建言，希望以精干的研究隊伍推進人工合成胰島素研究。院領(lǐng)導聽取建議后停止了“大兵團作戰(zhàn)”。到年底時，生化所只剩精干隊伍近20人，中國科學院上海有機化學研究所（以下簡稱上海有機所）剩下7人。 直到1961年春，時任國務院副總理聶榮臻到生化所視察，并與生化所的胰島素合成團隊展開了一場對話。 “你們有多少人？” “幾十個�！� “用掉了多少錢？” “100萬�！� 聶榮臻當場表態(tài)：“我們這么大的國家，幾億人口，就那么幾個人，就那么一點錢，為什么就不行？你們做，再大的責任我們承擔�！薄叭斯ず铣梢葝u素100年我們也要搞下去�！� 此話一出，大家仿佛吃下一顆定心丸。自此，研究人員便在較為安定的環(huán)境里，繼續(xù)開展人工合成牛胰島素工作。 生化所龔岳亭（左）、蔣榮慶觀察人工合成牛胰島素B鏈和天然牛胰島素A鏈重組半合成胰島素的結(jié)果。 曾參與牛胰島素合成工作的上海有機所研究員徐杰誠回憶，當時上海有機所所長汪猷要求每個化合物要“過五關(guān)、斬六將”，也就是完成元素分析、層析、電泳、旋光測定、酶解及氨基酸組成分析，才能進行下一個步驟。這種嚴謹治學的作風，影響了許多科研人員的一生。 在原國家科委和中國科學院的協(xié)調(diào)下，生化所、上海有機所和北京大學化學系達成協(xié)作，王應睞、汪猷分別任協(xié)作組正、副組長。大家一起討論并明確了分工：北京大學合成牛胰島素A鏈的前9肽，上海有機所合成A鏈的后12肽，兩家單位一起完成A鏈21肽的合成；生化所合成B鏈的30肽并連接A鏈和B鏈組合成整體。 1965年2月，上海有機所與北京大學參與胰島素合成的科研人員合影。 正式協(xié)作兩年之后，終于迎來勝利的曙光。 生化所原所長李伯良回憶：“當時國家和中國科學院各級領(lǐng)導保障了項目穩(wěn)步運行，確保專家們帶領(lǐng)年輕人熱情奮進�！鄙呒壒こ處煆埳觏談t表示：“人工合成牛胰島素能堅持6年零9個月，從不擔心缺少經(jīng)費，如果沒有國家、中國科學院和研究所的支持，是無法想象的�！� 4 親手劃掉自己的名字 1965年9月17日，人工合成牛胰島素在一片歡呼聲中問世。國家科委先后兩次組織科學家進行鑒定，證實人工合成牛胰島素的結(jié)構(gòu)、生物活性、物理化學性質(zhì)、結(jié)晶形狀和天然牛胰島素完全相同。 人工全合成牛胰島素的結(jié)晶。 人工全合成牛胰島素的生物活性測定。中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心供圖 兩個月后，人工合成牛胰島素的論文首次以中英文簡報形式分別在《科學通報》和《中國科學》上公開發(fā)表。這是世界上第一次人工合成與天然牛胰島素分子化學結(jié)構(gòu)相同并具有相同生物活性的蛋白質(zhì)，標志著人類在探索生命奧秘的征途中邁出了人工合成蛋白質(zhì)里程碑式的一步。1966年3月，論文中文版本在《科學通報》上正式發(fā)表，4月，其英文版本在《中國科學》上正式發(fā)表。 然而，為世界首次人工合成蛋白質(zhì)——牛胰島素工作作出巨大貢獻的協(xié)作組組長王應睞堅持不在任何一篇論文上署名，他認為自己只是組織者，而不是研究者。在胰島素成果的報獎材料中，他親手劃掉了自己的名字。 人工合成牛胰島素工作發(fā)表后，在國際上引起轟動。胰島素一級結(jié)構(gòu)的闡明者桑格獲知中國的喜訊，興奮之情溢于言表：“你們合成了胰島素，也解除了我思想上的一個負擔�！蹦菚r，有人對他提出的胰島素一級結(jié)構(gòu)的部分順序表示懷疑，而中國人人工合成牛胰島素的事實，證明了桑格測定的世界上首個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)——胰島素結(jié)構(gòu)的正確性。 當時，瑞典皇家科學院諾貝爾獎評審委員會化學組主席、諾貝爾獎得主阿爾內(nèi)·蒂塞利烏斯來華參觀訪問，留下了一句廣為人知的話：“人們可以從書本中學到如何制造原子彈，但不能從書本中學到如何制造胰島素�！� 值得一提的是，人工合成胰島素項目自討論之初，便鼓勵年輕科研人員參與，最終使他們成為日后中國生命科學的中流砥柱。上世紀80年代，張永蓮到英國帝國腫瘤研究基金會分子內(nèi)分泌實驗室進修，同事得知她來自大名鼎鼎的生化所，立即對她生出幾分信任。 參與過胰島素合成工作的朱尚權(quán)則回憶，自己大學畢業(yè)一入所，就被委以高純度天然胰島素A鏈和B鏈制備的重任，這為他后來的生命科學研究打下了堅實基礎(chǔ)。 這項前后歷時近7年的工作，被譽為“前沿研究的典范”，并于1982年榮獲國家自然科學獎一等獎。1997年，中國香港求是科技基金會給人工合成胰島素工作頒發(fā)了“杰出科技成就集體獎”。時至今日，它仍是我國科學家最重要的標志性科學成就之一。 5 何為紀念，何為傳承 如今，人工合成牛胰島素即將迎來60周年。關(guān)于何為“胰島素精神”、如何傳承“胰島素精神”的問題再度進入人們視野。 實際上，這是一個被討論過無數(shù)次的議題。 2015年4月10日，由生化所與中國科學院原上海細胞生物學研究所整合而成的中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所（以下簡稱生化細胞所），邀請陳遠聰、崔桂芳、林其誰、李載平等專家相聚一堂，追憶參與胰島素合成工作的情景。在場科學家無不感慨，人工合成胰島素是集體智慧的結(jié)晶，背后的“胰島素精神”已經(jīng)成為幾代人永恒的記憶。在當時一窮二白的條件下，敢于“啃”硬骨頭，方能成就大學問。 在張永蓮看來，“胰島素精神”的重要體現(xiàn)，是沒有條件創(chuàng)造條件也要上的優(yōu)良傳統(tǒng)，是克服困難的決心與勇氣，是集中優(yōu)勢、集體攻關(guān)的科研組織經(jīng)驗。 對此，現(xiàn)在的中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（依托生化細胞所建設）主任劉小龍深有同感。他介紹，該中心在傳承“胰島素精神”方面的一大探索，就是在攻克重大科學問題時開展更多建制化協(xié)作，大膽創(chuàng)新科研組織模式。 劉小龍介紹，目前該中心致力于生命科學前沿基礎(chǔ)研究與應用基礎(chǔ)研究，尤其關(guān)注與國計民生相關(guān)的重大研究方向。然而，分散的科研組織形式在集中力量組織大型項目和研究重大科學問題時，存在一定局限性。 2022年至今，中心在研究組長制的基礎(chǔ)上，增加并強化了“研究組群”和“科學家工作室”兩種科研組織模式，旨在結(jié)合中心作為國家戰(zhàn)略科技力量的使命擔當，進一步加強團隊攻關(guān)。 “這正是‘胰島素精神’給我們的啟示之一�！眲⑿↓埍硎�，一種精神的價值在于激勵一代代科研工作者繼承和力行。 為紀念王應睞卓越的學術(shù)成就，國際天文學聯(lián)合會于2021年批準將編號為355704號的小行星正式命名為“王應睞星”。 抬望眼，“王應睞星”正在浩瀚星河中以每秒16.9公里、每日146萬公里的速度前進。那個當年在人工合成蛋白質(zhì)——牛胰島素論文中空缺的署名、在報獎中主動劃去的名字，如今在長空中熠熠生輝。 （原載于《中國科學報》 2024-08-05 第4版 專題） |
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