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18317190548新蟲 (小有名氣)
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干貨分享 | 談?wù)勌烊划a(chǎn)物的改構(gòu)策略 | MedChemExpress (MCE)
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1981-2019 年，共有約 1881 種具有治療效果的小分子藥物被批準(zhǔn)上市，其中 46% 來(lái)源于未經(jīng)修飾的天然產(chǎn)物或其衍生物[1]。但由于提取和識(shí)別有生物活性的天然產(chǎn)物比較困難，而未經(jīng)改構(gòu)的天然產(chǎn)物通常具有次優(yōu)屬性，所以需要對(duì)天然產(chǎn)物對(duì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾或優(yōu)化，從而得到藥物先導(dǎo)化合物甚至藥物本身。 通過(guò)開(kāi)發(fā)全合成方法進(jìn)行化學(xué)衍生，或者以天然產(chǎn)物作為引入化學(xué)修飾的起點(diǎn)進(jìn)行半合成，以及通過(guò)生物合成工程方法都可以進(jìn)行天然產(chǎn)物優(yōu)化 (圖 1)[2]。 圖 1. 天然產(chǎn)物的優(yōu)化流程[2]。 天然產(chǎn)物的核心骨架還可以提供經(jīng)過(guò)生物學(xué)驗(yàn)證的、含多種官能團(tuán)的結(jié)構(gòu)框架。受生物活性天然產(chǎn)物的啟發(fā)，天然產(chǎn)物類似物與天然產(chǎn)物具有相同的化學(xué)空間，非常適合探索和促進(jìn)對(duì)生物學(xué)通路的理解。 那么，天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)改造/優(yōu)化有哪些實(shí)際案例呢？小 M 在這里跟大家分享一些近期通過(guò)天然產(chǎn)物改構(gòu)實(shí)例。 ▐ 融合天然產(chǎn)物和合成分子的部分結(jié)構(gòu)特性，增強(qiáng) RXR 激動(dòng)劑的效力[3]。視黃醇X受體 (RXRs) 是一種由配體激活轉(zhuǎn)錄因子，參與例如細(xì)胞分化和細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)。內(nèi)源性維生素 A 衍生的 RXR 配體和天然產(chǎn)物 RXR 激動(dòng)劑纈草酸都含有丙烯酸片段，以和結(jié)合位點(diǎn)的精氨酸形成關(guān)鍵的離子鍵。為了模擬和利用這種天然配體作用模式，研究人員嘗試探索該片段與合成 RXR 激動(dòng)劑的骨架融合，進(jìn)一步優(yōu)化以改進(jìn)目前 RXR 激動(dòng)劑存在的特異性不足和物理性質(zhì)差。 圖 2. RXR 激動(dòng)劑的優(yōu)化流程[3]。作者首先嘗試將天然產(chǎn)物的丙烯酸片段與其他合成 RXR 激動(dòng)劑的骨架融合，發(fā)現(xiàn)和奧沙普秦骨架的融合尤為成功，基于丙烯酸的 PAINS 特性，進(jìn)一步對(duì)丙烯酸片段進(jìn)行電子等排，發(fā)現(xiàn)反式環(huán)丙烷取代烯烴的最有潛力。作者在先前的研究中發(fā)現(xiàn)將 Oxaprozin 的苯基替換為3,5-三氟甲基取代苯基可以將RXR的激動(dòng)活性提高到幾十納摩爾級(jí)別，所以進(jìn)一步將 3,5-三氟甲基取代苯基片段拼接到新的骨架上，得到 rac-27,最終 rac-27 表現(xiàn)出前所未有的活性和選擇性 (圖 2)。 ▐ 簡(jiǎn)化天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)，通過(guò)全合成進(jìn)行 SAR 研究，獲得高活性和低毒性的 P-糖蛋白（P-gp）抑制劑[4]。Dysoxylactam A (DLA) 是從一種從藥用植物中提取的含有 6 個(gè)手性中心的 17 元大環(huán)酯肽，可以抑制 P-gp 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能，而不是減少 P-gp 蛋白的表達(dá)，并顯著逆轉(zhuǎn) P-gp 介導(dǎo)的多藥耐藥性 (MDR)，該研究團(tuán)隊(duì)首先通過(guò) 23 步的反應(yīng)合成該分子，收率為 23.2%。進(jìn)一步對(duì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行簡(jiǎn)化以獲得更多的 SAR 信息。 圖 3. Dysoxylactam A 的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化流程[4]。如圖 4，首先用氨基酸和氨基醇片段替換以簡(jiǎn)化合成難度，基于簡(jiǎn)化的骨架可以嘗試替換不同的 R1 和 R2 基團(tuán)，以獲得活性最優(yōu)的組合，結(jié)果顯示氨基醇類骨架較優(yōu)，基于該骨架對(duì) R3 基團(tuán)做進(jìn)一步的探索，同時(shí)對(duì)環(huán)的大小也做了不同的嘗試，最終發(fā)現(xiàn)最優(yōu)分子cmpd 56。 圖 4. Dysoxylactam A 的改構(gòu)過(guò)程[4]。 ▐ 保留天然產(chǎn)物關(guān)鍵骨架，替換 R 基因以及對(duì)骨架上的原子做微調(diào)，以找到最優(yōu)分子[5][6]。雙特異性酪氨酸磷酸化調(diào)控激酶 (DYRKs) 和 cdc2 樣激酶 (CLKs) 是兩個(gè)密切相關(guān)的蛋白激酶家族，它們調(diào)控許多細(xì)胞活動(dòng)，如細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)、神經(jīng)功能、細(xì)胞分裂和細(xì)胞死亡、DNA 損傷修復(fù)等等。Leucettinib-21 作為 DYRK/CLK 激酶抑制劑，可以糾正唐氏綜合癥小鼠模型 Ts65Dn 的記憶障礙，目前已進(jìn)入臨床 I 期。 圖 5. Leucettinibs 的合成途徑[5]。Leucettinib-21 的設(shè)計(jì)靈感來(lái)自海綿天然產(chǎn)物 Leucettamine B。在基于 50,000種低分子量 (LMW) 雜環(huán)化合物庫(kù)尋找 DYRK1A 抑制劑時(shí)，研究人員篩選出 Leucettamine B 是一個(gè)苗頭分子，保留該天然產(chǎn)物核心骨架，如圖 5，基于3類反應(yīng)合成了超過(guò) 670 個(gè) Leucettinibs 系列化合物，最終基于多維參數(shù)評(píng)估，如合成難度，化學(xué)和代謝穩(wěn)定性，活性，選擇性以及口服生物利用度，多種藥理學(xué)性質(zhì)以及體內(nèi)和體外安全性，最終選擇 Leucettinib-21 進(jìn)入臨床。非常值得一提的地方是，研究還發(fā)現(xiàn)，Leucettinib-21 和 Iso-Leucettinib-21 的活性差異巨大 (圖 6)。 圖 6. Leucettinib-21 和 Iso-Leucettinib-21 活性[6]。研究人員對(duì) Leucettinib-21 和 DYRK1A 的相互作用模式進(jìn)行分析 (圖 7)，基于 DYRK1A 共晶結(jié)構(gòu) (PDB：4AZE) 進(jìn)行建模，Leucettinib-21 作用于 DYRK1A 的正構(gòu) ATP 結(jié)合口袋，苯丙噻唑的氮原子和 LEU-241 的氫鍵作用很強(qiáng)，距離為 2.1 Å。iso-Leucettinib-21 (氮和硫原子顛倒) 顯然無(wú)法和 LEU-241 形成該氫鍵作用。 圖 7. Leucettinib-21 和 DYRK1A 相互作用模式圖[6]。(A) 對(duì)接基于 Leucettine L41(4) 與 DYRK1A (PDB: 4AZE) 的共晶結(jié)構(gòu)。(B) Leucettinib-21(4) 與DYRK1A 結(jié)合的氨基酸。 以上，小 M 和大家探討了一些天然產(chǎn)物的改構(gòu)策略，希望可以拋磚引玉，給大家?guī)?lái)一些天然產(chǎn)物的改構(gòu)方面的靈感~ 另外，構(gòu)建以天然產(chǎn)物為模板的化合物庫(kù)，能夠?yàn)楦咄克幬锖Y選提供大量含有豐富結(jié)構(gòu)多樣性的化合物。 詢價(jià)與訂購(gòu)：MCE 5K Natural Product-like Compound Library 由 5,000 個(gè) 來(lái)自類藥庫(kù)的類天然產(chǎn)物化合物組成，庫(kù)中每個(gè)分子含有天然產(chǎn)物關(guān)鍵骨架（42 個(gè)）或者和天然產(chǎn)物的谷本相似系數(shù)大于 0.6，且 Natural-likeness scoring>-2，該化合物庫(kù)同時(shí)具備類藥性和新穎性，庫(kù)中化合物可重復(fù)供應(yīng)，是新藥研發(fā)的有力工具，可以廣泛地應(yīng)用于高通量篩選（HTS）和高內(nèi)涵篩選 (HCS)。 圖 8. MCE 類天然產(chǎn)物化合物庫(kù)和 50K 多樣化合物庫(kù) NP-likeness score 分布。 [1] Newman D J, Cragg G M. Natural products as sources of new drugs over the nearly four decades from 01/1981 to 09/2019[J]. J Nat Prod, 2020, 83(3): 770-803. [2]. Atanasov, A.G., et al. Natural products in drug discovery: advances and opportunities. Nat Rev Drug Discov 20, 200–216 (2021). [3]. Adouvi G, et al. Structural Fusion of Natural and Synthetic Ligand Features Boosts RXR Agonist Potency. J Med Chem. 2023 Dec 28;66(24):16762-16771. [4]. Yang GZ,et al. Design and Synthesis of Cyclolipopeptide Mimics of Dysoxylactam A and Evaluation of the Reversing Potencies against P-Glycoprotein-Mediated Multidrug Resistance. J Med Chem. 2024 Mar 28;67(6):4560-4582. [5]. Deau E, et al, a Class of DYRK/CLK Kinase Inhibitors Inspired by the Marine Sponge Natural Product Leucettamine B. J Med Chem. 2023 Aug 10;66(15):10694-10714. [6]. Lindberg MF, et al, Chemical, Biochemical, Cellular, and Physiological Characterization of Leucettinib-21, a Down Syndrome and Alzheimer's Disease Drug Candidate. J Med Chem. 2023. 17_NumpwtUYS20q7ITxcgkEUcnaNEquhw.jpg |
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