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科研顧問_Gu新蟲 (小有名氣)
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[交流]
國(guó)自然熱點(diǎn) | “自噬”研究方向深度解析
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2016年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予日本科學(xué)家大隅良典，以表彰他在細(xì)胞自噬機(jī)制方面的成就。自此，自噬便成為生命科學(xué)領(lǐng)域的前沿方向，研究熱度一直有增無減。2023年的中標(biāo)項(xiàng)目800+，資助金額3億+，要知道，國(guó)自然就是科研風(fēng)向標(biāo)，跟著它走準(zhǔn)沒錯(cuò)。 圖片 想研究自噬方向，思路怎么找呢？今天小助手給大家分享一篇近期發(fā)表在Nature頂級(jí)子刊的綜述，主要介紹了腫瘤中自噬和自噬相關(guān)通路，希望沒思路的小伙伴可以從中有所收獲。 圖片 文章概述 蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)、細(xì)胞器完整性和功能的維持對(duì)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞活力至關(guān)重要。自噬是介導(dǎo)各種細(xì)胞貨物運(yùn)輸?shù)饺苊阁w降解和再循環(huán)的主要機(jī)制。大量研究表明，自噬對(duì)疾病具有重要的保護(hù)作用。然而，在癌癥中，自噬在預(yù)防早期腫瘤發(fā)展和維持已建立和轉(zhuǎn)移腫瘤的代謝適應(yīng)方面似乎發(fā)揮著相反的作用。近年來的研究不僅關(guān)注了自噬在腫瘤細(xì)胞中的內(nèi)在功能，還關(guān)注了自噬在腫瘤微環(huán)境和相關(guān)免疫細(xì)胞中的作用。此外，已經(jīng)描述了不同于經(jīng)典自噬的各種自噬相關(guān)通路，這些通路利用了自噬機(jī)制的部分內(nèi)容，并且可能促發(fā)惡性疾病。關(guān)于自噬和相關(guān)過程如何影響癌癥發(fā)生和進(jìn)展的越來越多證據(jù)有助于指導(dǎo)基于抑制或促進(jìn)自噬設(shè)計(jì)抗癌治療。在這篇綜述中，作者討論和剖析了自噬的不同功能以及自噬在腫瘤發(fā)生、維持和進(jìn)展中的相關(guān)過程。概述了關(guān)于這些過程在腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境中的作用的最新發(fā)現(xiàn)，并描述了針對(duì)癌癥中自噬過程的治療進(jìn)展。 研究背景 大自噬(本文稱為自噬)是促進(jìn)細(xì)胞材料降解和再循環(huán)的關(guān)鍵穩(wěn)態(tài)通路。在疾病中刺激自噬的益處越來越受到關(guān)注，然而，在癌癥中，自噬的作用似乎更加復(fù)雜，并取決于腫瘤的分期、生物學(xué)和周圍的微環(huán)境。 在自噬過程中，一組自噬相關(guān)(ATG)基因產(chǎn)物協(xié)調(diào)形成一個(gè)稱為自噬小體的雙膜囊泡，該囊泡包裹細(xì)胞貨物并與溶酶體融合，導(dǎo)致其內(nèi)容物通過溶酶體水解酶的活性降解(圖1)。ULK復(fù)合體包括UNC-51樣激酶1 (ULK1)和ULK2、FIP200、ATG13和ATG101，它啟動(dòng)自噬體形成，并傳遞來自參與營(yíng)養(yǎng)和能量感知的細(xì)胞信號(hào)樞紐的信號(hào)。ULK復(fù)合體的下游是自噬特異性VPS34復(fù)合體I(包括VPS34、beclin-1、ATG14和VPS15)，它催化自噬膜上磷脂酰肌醇-3-磷酸(PI3P)的產(chǎn)生。PI3P觸發(fā)自噬結(jié)合機(jī)制的募集，包括ATG16L1-ATG5-ATG12復(fù)合物、ATG3和ATG7。這些蛋白促進(jìn)ATG8家族成員(由微管相關(guān)蛋白1A/1B-輕鏈3 (LC3)和GABARAP亞家族組成)的脂質(zhì)結(jié)合，這些蛋白在物質(zhì)募集和自噬體成熟過程中至關(guān)重要(圖1)。 圖片 大自噬(本文稱為自噬)是促進(jìn)細(xì)胞材料降解和再循環(huán)的關(guān)鍵穩(wěn)態(tài)通路。在疾病中刺激自噬的益處越來越受到關(guān)注，然而，在癌癥中，自噬的作用似乎更加復(fù)雜，并取決于腫瘤的分期、生物學(xué)和周圍的微環(huán)境。 在自噬過程中，一組自噬相關(guān)(ATG)基因產(chǎn)物協(xié)調(diào)形成一個(gè)稱為自噬小體的雙膜囊泡，該囊泡包裹細(xì)胞貨物并與溶酶體融合，導(dǎo)致其內(nèi)容物通過溶酶體水解酶的活性降解(圖1)。ULK復(fù)合體包括UNC-51樣激酶1 (ULK1)和ULK2、FIP200、ATG13和ATG101，它啟動(dòng)自噬體形成，并傳遞來自參與營(yíng)養(yǎng)和能量感知的細(xì)胞信號(hào)樞紐的信號(hào)。ULK復(fù)合體的下游是自噬特異性VPS34復(fù)合體I(包括VPS34、beclin-1、ATG14和VPS15)，它催化自噬膜上磷脂酰肌醇-3-磷酸(PI3P)的產(chǎn)生。PI3P觸發(fā)自噬結(jié)合機(jī)制的募集，包括ATG16L1-ATG5-ATG12復(fù)合物、ATG3和ATG7。這些蛋白促進(jìn)ATG8家族成員(由微管相關(guān)蛋白1A/1B-輕鏈3 (LC3)和GABARAP亞家族組成)的脂質(zhì)結(jié)合，這些蛋白在物質(zhì)募集和自噬體成熟過程中至關(guān)重要(圖1)。 主要內(nèi)容 01、抑制腫瘤發(fā)展 自噬具有高度適應(yīng)性以應(yīng)對(duì)和減輕不同形式的細(xì)胞應(yīng)激，包括蛋白質(zhì)和細(xì)胞器損傷以及氧化還原失衡。自噬不僅有助于養(yǎng)分的利用并提供代謝適應(yīng)的手段，而且還是細(xì)胞內(nèi)促進(jìn)細(xì)胞完整性、氧化還原平衡和蛋白酶穩(wěn)定的主要穩(wěn)態(tài)機(jī)制(圖1)。鑒于這些功能，自噬具有預(yù)防癌癥的作用也就不足為奇了。 自噬抑制腫瘤的證據(jù) 自噬具有腫瘤抑制作用的第一個(gè)指征來自對(duì)編碼beclin-1的BECN1基因的研究。對(duì)乳腺癌細(xì)胞系和原發(fā)性乳腺腫瘤材料的分析表明，BECN1的等位基因經(jīng)常缺失，并且BECN1半合子小鼠易患腫瘤。隨后的研究對(duì)這些發(fā)現(xiàn)提出了質(zhì)疑，提示BECN1的等位基因缺失可能是與染色體17q21上的BRCA1腫瘤抑制基因連鎖的結(jié)果。 自噬干擾對(duì)腫瘤形成的影響具有組織特異性和自噬基因特異性。對(duì)小鼠Becn1基因進(jìn)行的早期研究發(fā)現(xiàn)，Becn1的全身半合子導(dǎo)致了肺、肝和淋巴組織的腫瘤形成，但未導(dǎo)致其他器官和組織的腫瘤形成。肝內(nèi)自噬缺失會(huì)導(dǎo)致組織破壞和再生周期，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞來源的祖細(xì)胞出現(xiàn)，而這些祖細(xì)胞驅(qū)動(dòng)肝腫瘤發(fā)生的早期階段。那么自噬是一種積極的腫瘤抑制過程，還是完全喪失自噬只會(huì)導(dǎo)致促進(jìn)腫瘤的微環(huán)境？大多數(shù)研究認(rèn)為自噬在腫瘤抑制中發(fā)揮直接作用。主要的腫瘤抑制轉(zhuǎn)錄因子p53已被證明以多種方式調(diào)節(jié)自噬(圖1)。最近的研究結(jié)果表明，隨著腫瘤進(jìn)展，其他自噬基因或調(diào)節(jié)ATG蛋白的因子發(fā)生突變或失活，以逃避自噬的腫瘤抑制作用。例如，小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，在有其他功能的自噬背景下，線粒體自噬受體BNIP3或BNIP3L(也稱為NIX)的缺失促進(jìn)了乳腺癌和胰腺癌的發(fā)生。 選擇性自噬在腫瘤抑制中的作用 自噬的選擇性形式與包括癌癥在內(nèi)的多種疾病相關(guān)。其中兩種形式與腫瘤抑制特別相關(guān)，兩種形式均參與緩解活性氧(ROS)引起的細(xì)胞應(yīng)激，ROS可導(dǎo)致DNA損傷，導(dǎo)致突變和轉(zhuǎn)化。 線粒體自噬（Mitophagy），即線粒體的選擇性清除，是最早描述的選擇性自噬形式之一，并且仍然是最典型的特征。由于線粒體DNA和蛋白質(zhì)的修復(fù)機(jī)制不如細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中的修復(fù)機(jī)制復(fù)雜且高效，因此線粒體保真度主要是通過受損線粒體的自噬降解和新生生物發(fā)生(de novo biogenesis)來維持。關(guān)鍵自噬基因被刪除的細(xì)胞中受損線粒體累積，導(dǎo)致ROS累積和DNA損傷，證明了線粒體自噬在腫瘤抑制中的重要性。 與ROS平衡內(nèi)在相關(guān)的第二種選擇性自噬形式是過氧化物酶體自噬(pexophagy)，它介導(dǎo)過氧化物酶體的選擇性清除。雖然脂肪酸β-氧化在癌癥中很重要，并且細(xì)胞自噬在維持ROS平衡方面具有重要作用，但與線粒體自噬相比，細(xì)胞自噬在癌癥中的參與和重要性尚不明確。 已知幾種ACRs（自噬載體受體）在選擇性自噬中發(fā)揮作用。第一個(gè)被確定的ACR是p62(也被稱為SQSTM1)。通過自噬介導(dǎo)的降解維持適當(dāng)水平的p62是自噬抑制腫瘤的關(guān)鍵作用。 02、在腫瘤進(jìn)展中的作用 支持自噬在已確診癌癥維持中作用的初步證據(jù)是基于一些腫瘤組織表現(xiàn)出高水平的LC3點(diǎn)和脂化LC3 (LC3-II)，表明自噬體累積。然而，這些靜態(tài)的嚴(yán)格地基于組織的數(shù)據(jù)只顯示自噬體的水平，因此它們?cè)诤艽蟪潭壬蠠o法區(qū)分誘導(dǎo)自噬或自噬體轉(zhuǎn)換受損。無法分析組織中的自噬流仍然是研究人類癌癥自噬的主要局限性。然而，多項(xiàng)臨床前研究已經(jīng)表明，自噬支持多種癌基因激活和/或腫瘤抑制因子失活的下游晚期腫瘤的生長(zhǎng)和代謝(圖2)。 圖片 自噬在致癌激活后促進(jìn)癌癥 使用致癌Ras驅(qū)動(dòng)的基因工程小鼠癌癥模型進(jìn)行的研究表明，在腫瘤發(fā)展中需要功能性自噬通路。RAS在激活狀態(tài)下，促進(jìn)腫瘤的增殖和生存，并單獨(dú)驅(qū)動(dòng)腫瘤的發(fā)展。然而，這導(dǎo)致對(duì)細(xì)胞能量和合成代謝前體的需求增加，并且通過自我消化，自噬可緩解外部營(yíng)養(yǎng)的有限可用性，從而維持和促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。 癌癥的進(jìn)展不僅由促進(jìn)腫瘤發(fā)展的致癌因子(如RAS)的激活驅(qū)動(dòng)，也由限制腫瘤發(fā)展的因子的缺失驅(qū)動(dòng)。癌癥中兩個(gè)重要的腫瘤抑制基因是p53(在小鼠中也稱為Trp53，在人類中也稱為TP53)和Pten，后者編碼磷酸酶和張力蛋白同源物(PTEN)。在小鼠中進(jìn)行的研究表明，在沒有自噬的情況下，刪除這兩個(gè)基因中的任何一個(gè)都可以減輕對(duì)腫瘤發(fā)生的這種阻滯。然而，腫瘤抑制因子的缺失并不一定能避免對(duì)自噬的依賴。由AMPK激活劑和腫瘤抑制因子LKB1(也稱為STK11)缺失驅(qū)動(dòng)的肺腫瘤小鼠模型顯示出適應(yīng)營(yíng)養(yǎng)和能量消耗的能力下降。自噬在癌癥中的作用可能取決于驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)化的致癌病變類型。因此，需要在其他類型的腫瘤和其他模型中進(jìn)行進(jìn)一步研究，以確定自噬在何時(shí)何地促進(jìn)或抑制腫瘤發(fā)展。 自噬和腫瘤代謝 腫瘤和正常組織的一個(gè)關(guān)鍵區(qū)別在于它們的新陳代謝。腫瘤通常會(huì)改變其代謝，包括從氧化磷酸化轉(zhuǎn)向糖酵解，以及隨后將糖酵解中間產(chǎn)物重定向到生物合成通路，如磷酸戊糖途徑(核苷酸合成所需)。在這種情況下，盡管產(chǎn)生ATP的需求減少，但線粒體功能仍然是某些合成代謝反應(yīng)所必需的，在KRAS驅(qū)動(dòng)的癌癥中，自噬的喪失導(dǎo)致有缺陷的線粒體的積累，這一事實(shí)證明了自噬可以保持線粒體的完整性。自噬抑制對(duì)原發(fā)腫瘤代謝產(chǎn)生的這些影響可能導(dǎo)致有利于轉(zhuǎn)移性生長(zhǎng)的代謝和氧化還原適應(yīng)(圖2)。 此外，自噬缺陷可以促進(jìn)糖酵解代謝和NRF2驅(qū)動(dòng)的抗氧化程序，最終激活代謝程序，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的傳播。 自噬在轉(zhuǎn)移中的雙重作用 自噬促進(jìn)了幾種對(duì)有效轉(zhuǎn)移至關(guān)重要的生物通路，包括遷移和侵襲、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的調(diào)節(jié)、抵抗脫離誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡(失巢凋亡)、適應(yīng)營(yíng)養(yǎng)剝奪和缺氧、這些促進(jìn)轉(zhuǎn)移的作用促使人們將抑制自噬作為預(yù)防各種癌癥轉(zhuǎn)移性疾病和晚期復(fù)發(fā)疾病的潛在治療策略。使用小鼠模型的臨床前研究確實(shí)表明，自噬缺失或抑制后轉(zhuǎn)移減少。 近年來，一些研究揭示了自噬通路在控制休眠的出現(xiàn)，特別是在抑制轉(zhuǎn)移的定植和生長(zhǎng)方面的重要作用。自噬缺陷的轉(zhuǎn)移瘤表現(xiàn)出更高的增殖多倍體樣細(xì)胞頻率，表明自噬的喪失可能促進(jìn)基因組不穩(wěn)定性。 抑制自噬促進(jìn)轉(zhuǎn)移瘤定植和生長(zhǎng)的確切機(jī)制仍然是一個(gè)活躍的研究領(lǐng)域。近年來，具體的關(guān)注轉(zhuǎn)向了ACR的轉(zhuǎn)換受損。ACR(尤其是p62)的累積通過多種非互斥信號(hào)通路促進(jìn)自噬缺陷細(xì)胞的致癌進(jìn)展和治療耐藥。作為信號(hào)傳導(dǎo)支架，p62最明確的作用是其增強(qiáng)促腫瘤NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)的能力，而NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)與自噬缺乏情況下原發(fā)腫瘤生長(zhǎng)增加相關(guān)。NBR1是一種與p62密切相關(guān)的ACR，它的聚集也與腫瘤的轉(zhuǎn)移有關(guān)。 03、在腫瘤微環(huán)境中的作用 雖然對(duì)癌癥自噬的大多數(shù)研究集中在腫瘤細(xì)胞中ATG基因的遺傳缺失，但在體內(nèi)使用自噬調(diào)節(jié)劑時(shí)，一個(gè)關(guān)鍵考慮因素是這些調(diào)節(jié)劑總是在整個(gè)宿主中調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞以及周圍和遠(yuǎn)處的基質(zhì)細(xì)胞的自噬。 自噬支持宿主-腫瘤代謝合作 宿主細(xì)胞的自噬有助于腫瘤的合成代謝速率。不同宿主細(xì)胞的自噬在提供關(guān)鍵代謝產(chǎn)物(最重要的是氨基酸)方面發(fā)揮重要作用，這些代謝產(chǎn)物被增殖中的腫瘤細(xì)胞用來維持增殖中的腫瘤的核心代謝功能。這些研究還表明，盡管系統(tǒng)性靶向自噬的治療可能在神經(jīng)元等正常組織中產(chǎn)生不必要的副作用，但與靶向自噬的腫瘤細(xì)胞相比，抑制宿主的自噬可改善針對(duì)腫瘤的治療應(yīng)答(圖3)。 圖片 自噬支持癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞的功能 基質(zhì)細(xì)胞自噬的其他作用與腫瘤發(fā)生有關(guān)，其中最值得注意的是對(duì)蛋白質(zhì)分泌的控制�；|(zhì)自噬的這些新作用已通過對(duì)癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAFs)的研究在很大程度上得到闡明，在體外共培養(yǎng)模型中，抑制成纖維細(xì)胞自噬與腫瘤進(jìn)展減少相關(guān)，這是因?yàn)槎喾N促腫瘤因子的分泌減少。 CAFs中的自噬也與促纖維組織增生性基質(zhì)反應(yīng)所需的關(guān)鍵分泌事件有關(guān)(圖3)。腫瘤促纖維組織增生性指的是在不同的人實(shí)體腫瘤中與不良預(yù)后相關(guān)的纖維化和炎癥微環(huán)境。組織學(xué)上，結(jié)締組織增生的特征是成纖維細(xì)胞活化和I型膠原沉積，以及組織硬度增加和炎癥。最近的工作進(jìn)一步提供了關(guān)于成纖維細(xì)胞自噬如何促進(jìn)這一促結(jié)締組織增生反應(yīng)的重要機(jī)制:在由PyMT癌基因驅(qū)動(dòng)的自體和原位移植乳腺腫瘤模型中，CAFs中自噬的遺傳缺失顯著減弱原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)，并改善荷瘤宿主的生存。除了對(duì)I型膠原分泌和組織硬度產(chǎn)生這些影響外，成纖維細(xì)胞的自噬缺陷還導(dǎo)致多種促炎細(xì)胞因子和新生血管生成因子的分泌減少，因此支持成纖維細(xì)胞自噬在指導(dǎo)多種分泌事件方面發(fā)揮作用。 分泌自噬 上述研究表明了自噬在宿主基質(zhì)中的重要性，與此同時(shí)，自噬控制細(xì)胞外分泌的領(lǐng)域也越來越受到重視。除了在溶酶體降解中發(fā)揮的作用外，核心自噬機(jī)制目前已涉及常規(guī)和非常規(guī)分泌途徑(圖3)。在了解自噬依賴性分泌的機(jī)制方面，大多數(shù)工作集中于缺乏N端信號(hào)肽的蛋白質(zhì)的非常規(guī)分泌，這些機(jī)制統(tǒng)稱為分泌型自噬。在炎癥小體激活過程中，IL-1β通過質(zhì)膜上的gasdermin D孔釋放，表明非自噬途徑可能是生理?xiàng)l件下IL-1β分泌的主要方式。因此，闡明分泌型自噬與gasdermin D介導(dǎo)的IL-1β分泌之間的相對(duì)作用仍然是未來研究的重要課題。 盡管大量遺傳證據(jù)支持ATG蛋白在多種癌癥模型中調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子分泌的功能，但目前對(duì)自噬機(jī)制控制常規(guī)分泌的細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制的理解仍處于初級(jí)階段。 自噬和腫瘤免疫 隨著對(duì)腫瘤相關(guān)免疫在腫瘤發(fā)展和抗癌治療中的作用，特別是免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的興趣不斷增加，最近有大量研究對(duì)自噬的免疫調(diào)節(jié)作用進(jìn)行了研究。在PDAC的一項(xiàng)研究中，作者發(fā)現(xiàn)自噬通過涉及NBR1的選擇性機(jī)制，靶向癌細(xì)胞中的MHC-I，進(jìn)行自噬降解，從而在逃避免疫攻擊方面發(fā)揮了意想之外的作用。阻斷自噬導(dǎo)致MHC-I恢復(fù)，逆轉(zhuǎn)了在PDAC中觀察到的免疫逃逸，并使免疫檢查點(diǎn)阻斷療法產(chǎn)生協(xié)同增強(qiáng)。 其他全基因組篩選研究表明，自噬對(duì)于調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)展的宿主免疫應(yīng)答很重要。肝臟中的自噬通過刺激調(diào)節(jié)性T細(xì)胞抑制抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)。在肺內(nèi)，LKB1缺失導(dǎo)致的自噬增強(qiáng)與抗原處理和呈遞減少相關(guān)，從而影響免疫檢查點(diǎn)阻斷治療。除了抗原呈遞，自噬還通過改變腫瘤微環(huán)境中的趨化因子和細(xì)胞因子表達(dá)來控制進(jìn)入腫瘤的免疫轉(zhuǎn)運(yùn)。進(jìn)一步了解腫瘤細(xì)胞自噬如何影響這些毒性免疫細(xì)胞群的浸潤(rùn)和功能仍然是積極研究的重要領(lǐng)域。 04、替代途徑中的ATG蛋白 除自噬外，幾種ATG蛋白在替代細(xì)胞途徑中發(fā)揮關(guān)鍵作用。 LC3在腫瘤發(fā)展中的相關(guān)過程 一些吞噬囊泡被LC3修飾，確定了ATG蛋白在自噬體形成之外的非經(jīng)典作用。隨后的研究進(jìn)一步擴(kuò)展了LC3相關(guān)吞噬作用(LAP)的過程，并鑒定了內(nèi)體LC3相關(guān)內(nèi)吞作用(LANDO)和LDELS上的LAP樣LC3結(jié)合。 在LAP過程中，LC3的結(jié)合需要一個(gè)獨(dú)特的VPS34復(fù)合物(包含VPS34、uvrg、beclin-1和VPS15)和Rubicon的活性（Rubicon是自噬體形成的抑制劑）。LAP促進(jìn)溶酶體募集到吞噬體和吞噬體內(nèi)容物降解，從而通過促進(jìn)吞噬底物的清除抑制促炎信號(hào)。通過在髓系細(xì)胞中刪除RUBCN來抑制LAP可增強(qiáng)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中的I型干擾素信號(hào)傳導(dǎo)，從而導(dǎo)致T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤生長(zhǎng)抑制。 除了LAP，LC3在其他內(nèi)吞區(qū)室也被觀察到脂質(zhì)化，統(tǒng)稱為L(zhǎng)AP樣LC3脂質(zhì)化。溶酶體促進(jìn)劑可誘導(dǎo)LAP樣LC3脂質(zhì)化(圖4)。與LAP類似，細(xì)胞內(nèi)侵襲過程可誘導(dǎo)內(nèi)化細(xì)胞周圍的細(xì)胞內(nèi)空泡上LC3脂化。這種LC3脂質(zhì)化促進(jìn)內(nèi)化細(xì)胞的死亡和溶酶體消化，并可能提供大分子支持宿主細(xì)胞生長(zhǎng)。 圖片 LC3相關(guān)過程也可以發(fā)揮非降解作用。研究發(fā)現(xiàn)LANDO可調(diào)節(jié)細(xì)胞表面受體的再循環(huán)，抑制髓系細(xì)胞中的LANDO可阻止參與Aβ淀粉樣蛋白攝取(與阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制相關(guān))的受體的再循環(huán)，包括CD36、TLR4和TREM2。 自噬膜作為信號(hào)平臺(tái) 越來越多的證據(jù)表明，自噬缺陷小鼠的組織和腫瘤細(xì)胞通過AKT-PI3K和絲裂原相關(guān)激酶(MAPK)-細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)信號(hào)通路等通路降低了致癌信號(hào)。在一些RTKs的激活過程中，自噬相關(guān)的膜可能用于有效的信號(hào)傳導(dǎo)。生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)也可由ATG參與者通過其他機(jī)制進(jìn)行調(diào)節(jié)。 ATG蛋白在腫瘤發(fā)生中的非自噬作用 ATG蛋白存在影響腫瘤發(fā)生的非自噬相關(guān)活性。例如，對(duì)VPS34脂質(zhì)激酶活性的化學(xué)抑制或?qū)ζ浣Y(jié)合伴侶beclin-1的遺傳消融常用來抑制自噬。然而，VPS34是在各種膜(包括核內(nèi)體)上生成PI3P所必需的。因此，VPS34抑制過程中觀察到的表型可能是由于抑制自噬、抑制內(nèi)吞或兩者兼而有之。 ATG蛋白在免疫應(yīng)答、囊泡運(yùn)輸、細(xì)胞死亡和p53調(diào)節(jié)等方面具有不同的意義，并被認(rèn)為具有多種非自噬性的活動(dòng)。這些功能是否以及如何影響腫瘤的發(fā)展仍需在未來的研究中進(jìn)行分析。 |
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求國(guó)考稅務(wù)機(jī)關(guān)招考面試輔導(dǎo)
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[考研] 一志愿山東大學(xué)105500藥學(xué)專碩，總分302求調(diào)劑 +4 | 五維天空 2026-03-04 | 9/450 |
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[考研]
 085600材料與化工 292分 求調(diào)劑
+6
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程晴之 2026-03-06 | 6/300 |
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[考研] 0805總分292，求調(diào)劑 +13 | 幻想之殤 2026-03-01 | 13/650 |
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[考研] 290分材料工程085601求調(diào)劑 數(shù)二英一 +9 | llx0610 2026-03-02 | 10/500 |
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[考研] 085600材料與化工調(diào)劑 280分 +13 | yyqqhh 2026-03-03 | 13/650 |
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[考研] 328求調(diào)劑 +6 | vuzhdkfjkx 2026-03-04 | 7/350 |
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[考研] 085602 293分求調(diào)劑 +3 | SivanNano. 2026-03-05 | 3/150 |
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[考研] 接收調(diào)劑 +19 | 津萌津萌 2026-03-02 | 29/1450 |
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[考研] 304求調(diào)劑 +4 | 曼殊2266 2026-03-05 | 4/200 |
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[考研] 304分材料專碩求調(diào)劑 +11 | qiuzhigril 2026-03-03 | 14/700 |
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[考研] 0703 總分319求調(diào)劑 +4 | Xinyuu 2026-03-02 | 4/200 |
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[考研] 306求調(diào)劑 +7 | 張張張張oo 2026-03-03 | 7/350 |
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[考研] 085700資環(huán)求調(diào)劑，初始279，六級(jí)已過，英語能力強(qiáng) +3 | 085700資環(huán)調(diào)劑 2026-03-03 | 4/200 |
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[考研]
計(jì)算機(jī)學(xué)碩 分?jǐn)?shù)285求調(diào)劑
+4
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glwshine 2026-03-02 | 5/250 |
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[考研] 295求調(diào)劑。一志愿報(bào)考鄭州大學(xué)化學(xué)工藝學(xué)碩，總分295分 +8 | yl1 2026-03-02 | 9/450 |
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[考研] 303求調(diào)劑 +5 | 今夏不夏 2026-03-01 | 5/250 |
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[考研] 1 +5 | 2026計(jì)算機(jī)_誠(chéng)心 2026-03-01 | 8/400 |
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[考研] 275求調(diào)劑 +3 | L-xin? 2026-03-01 | 6/300 |
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[考研] 調(diào)劑 +3 | 13853210211 2026-03-02 | 4/200 |
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[考研] 299求調(diào)劑 +3 | Y墨明棋妙Y 2026-02-28 | 5/250 |
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