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科研顧問_Gu新蟲 (小有名氣)
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國自然熱點(diǎn) | 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，我們體內(nèi)的“消滅”武器
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我們身體的細(xì)胞無時(shí)無刻不在合成大量蛋白質(zhì)用于執(zhí)行生物學(xué)功能，而這一高強(qiáng)度的生產(chǎn)過程必然會(huì)產(chǎn)生一定數(shù)量的“殘次品”，即未折疊蛋白及錯(cuò)誤折疊蛋白。當(dāng)大量未折疊蛋白及錯(cuò)誤折疊蛋白積累時(shí)，細(xì)胞會(huì)如何應(yīng)對這個(gè)麻煩呢？這時(shí)需要隆重推出本期主角——內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（Endoplasmic reticulum stress，ERS）。 uu們了解ERS嗎？ERS是如何處理未折疊蛋白及錯(cuò)誤折疊蛋白的呢？疾病研究中，ERS如何影響疾病的發(fā)生發(fā)展呢？ERS具體怎么檢測呢？不知道的uu們快跟著小萬一起來學(xué)習(xí)一下吧~ ERS：一種持續(xù)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力狀態(tài)！ 當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中蛋白質(zhì)的折疊出現(xiàn)問題時(shí)，未折疊或錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中非正常聚集，就會(huì)引發(fā)ERS。簡單來說，ERS就是一種細(xì)胞對于內(nèi)外環(huán)境壓力產(chǎn)生的應(yīng)激反應(yīng)，具體是怎么回事？ 大家接著往下看↓↓↓ ♥ UPR、ERAD和Autophagy：細(xì)胞通過不同途徑進(jìn)化出的蛋白質(zhì)質(zhì)量控制系統(tǒng) 當(dāng)細(xì)胞中錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的數(shù)量積累超過臨界閾值時(shí)，為了恢復(fù)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)或蛋白質(zhì)平衡，細(xì)胞又會(huì)通過多種適應(yīng)機(jī)制試圖糾正這種情況，包括：未折疊蛋白質(zhì)反應(yīng)（Unfolded Protein Response，UPR）、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)蛋白降解途徑（ER-associated degradation，ERAD）和自噬（Autophagy），其中最典型的就是UPR。 ♥ UPR：在ERS下決定細(xì)胞命運(yùn)的信號通路 那UPR是如何激活下游信號通路的？小萬匯總了相關(guān)信號機(jī)制詳情，見下圖2-3。 ERS研究現(xiàn)狀 uu們~在了解了ERS及其相關(guān)信號機(jī)制后，想必你也判斷出了ERS研究的重要程度了。沒錯(cuò)，我們對近20年發(fā)表的文章檢索發(fā)現(xiàn)，“內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激”熱度呈45°角上升中，屬實(shí)是一顆冉冉升起的“新星”。 在了解ERS發(fā)文數(shù)量和研究趨勢后，uu們一定躍躍欲試，先別急，待小萬告訴大家什么類型的疾病可以掛鉤ERS研究。 大量研究證據(jù)表明，ERS介導(dǎo)的反應(yīng)途徑與許多人類疾病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，除去腫瘤類可以關(guān)聯(lián)ERS外，還有神經(jīng)退行性疾病、肝病、慢性代謝疾病等，具體疾病可參考如下表格。 uu們是不是在期待中而又有一點(diǎn)小茫然呢？小萬早有準(zhǔn)備，這就分享兩篇文獻(xiàn)，帶大家了解ERS在疾病機(jī)制研究中的具體研究思路。 ♥ 文章一：糖尿病腎�。―KD）與ERS 第一篇文章于2022年8月發(fā)表在《KIDNEY INTERNATIONAL》（IF=18.998）上，題為“Reticulon-1A mediates diabetic kidney disease progression through endoplasmic reticulum-mitochondrial contacts in tubular epithelial cells”。 該研究揭示了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)駐留蛋白R(shí)eticulon-1A（RTN1A）在人DKD中的關(guān)鍵作用，即促進(jìn)RTN1A表達(dá)可通過ERS反應(yīng)促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞（TEC）損傷，加重DKD。其具體機(jī)制涉及RTN1A可調(diào)節(jié)ER-線粒體間的串?dāng)_，即內(nèi)質(zhì)網(wǎng)RTN1A競爭性的與線粒體相關(guān)蛋白HK1互作，干擾HK1-VDAC1互相作用，這使脫離下來的VDAC1激活炎性小體通路和促進(jìn)細(xì)胞凋亡，加重DKD疾病進(jìn)展。 ♥ 文章二：骨質(zhì)疏松癥與ERS 第二篇文章發(fā)表于2022年11月的《PHARMACOLOGICAL RESEARCH》（IF=10.334）期刊上，題為“Blocking the cytohesin-2/ARF1 axis by SecinH3 ameliorates osteoclast-induced bone loss via attenuating JNK-mediated IRE1 endoribonuclease activity”。 該研究揭示了阻斷Cytohesin-2/ARF1軸抑制破骨細(xì)胞UPR反應(yīng)的分子機(jī)制。具體為Cytohesin-2通過影響JNK通路調(diào)控IRE1的核酸內(nèi)切酶活性，促進(jìn)IRE1/XBP1途徑，影響破骨細(xì)胞分化。因此可通過Cytohesin-2抑制劑SecinH3阻礙cytohesin-2/ARF1/JNK/p-IRE1途徑，從而抑制破骨細(xì)胞分化，為治療骨質(zhì)疏松提供新的策略。 研究思路 ERS誘導(dǎo)劑及檢測方法 我們從文獻(xiàn)中可看出，ERS可在實(shí)驗(yàn)條件下被一些化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)發(fā)生，常見的ERS誘導(dǎo)劑有：衣霉素（tunicamycin，TM）、毒胡蘿卜素（thapsigargin，TG）、布雷非德菌素A（Brefeldin A，BFA）。 那么如何檢測ERS？以下為兩種常用的檢測方法： 一種是基于RNA的方法，分析XBP1剪切及其他UPR基因的表達(dá)； 另一種是檢測相關(guān)蛋白，可以了解UPR的哪些信號途徑被抑制或激活。 接下來是小編為大家精心匯總的ERS的分子標(biāo)志物~ |
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