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MDL實(shí)驗(yàn)室新蟲 (初入文壇)
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鐵死亡的五大最新研究思路，值得收藏！ 已有1人參與
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簡(jiǎn)介 鐵死亡(ferroptosis)是近幾年發(fā)現(xiàn)的一種新的細(xì)胞死亡方式，是在小分子物質(zhì)誘導(dǎo)下發(fā)生的氧化性細(xì)胞死亡，具有鐵離子依賴性。其發(fā)生是細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)活性氧(reactive oxygen species，ROS)生成與降解的平衡失調(diào)所致。鐵死亡誘導(dǎo)劑通過不同的通路直接或間接作用于谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GPXs)，導(dǎo)致細(xì)胞抗氧化能力降低，ROS堆積，最終引起細(xì)胞氧化性死亡。鐵死亡不僅與眾多疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，其相關(guān)信號(hào)通路上的關(guān)鍵蛋白也可成為藥物的作用靶點(diǎn)。 圖片 圖1 鐵死亡概述 一、鐵死亡的主要特征 細(xì)胞形態(tài)方面：鐵死亡導(dǎo)致線粒體變小，膜密度增高，嵴減少，線粒體外膜破裂，細(xì)胞核中形態(tài)變化不明顯。細(xì)胞成分方面：脂質(zhì)過氧化增高，ROS增高。GPX4, TFR1, SLC7A11, NRF2、DHODH 和 FSP1等多種分子表達(dá)量也發(fā)生異常。 二、鐵死亡相關(guān)的五大最新研究思路 1.Cancer stem cell regulated phenotypic plasticity protects metastasized cancer cells from ferroptosis 期刊：Nat Commun 影響因子：17.694 研究思路： 癌細(xì)胞在腫瘤穩(wěn)態(tài)期間表現(xiàn)出干細(xì)胞樣狀態(tài)和分化狀態(tài)之間的表型平衡。這種亞群可塑性的功能和機(jī)械意義仍然很大程度上未知。與BCSCs共植入降低了腫瘤啟動(dòng)能力，但增加了伴隨癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，其中DKK1被確定為BCSCs分泌的具有此類功能的關(guān)鍵因子。DKK1-促進(jìn)分化對(duì)于播散性腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移性生長(zhǎng)是必不可少的。相比之下，DKK1抑制劑通過抑制處于休眠狀態(tài)的轉(zhuǎn)移細(xì)胞來顯著減輕轉(zhuǎn)移負(fù)擔(dān)。DKK1增加 SLC7A11的表達(dá)以保護(hù)轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞免受脂質(zhì)過氧化和鐵死亡。鐵死亡誘導(dǎo)劑和 DKK1抑制劑的聯(lián)合治療在減少轉(zhuǎn)移方面表現(xiàn)出協(xié)同作用。因此，本研究破譯了CSC調(diào)節(jié)的表型可塑性在轉(zhuǎn)移性定植中的貢獻(xiàn)，并提供了限制轉(zhuǎn)移性生長(zhǎng)的治療方法。 2. Cancer cells dying from ferroptosis impede dendritic cell-mediated anti-tumor immunity 期刊：Nat Commun 影響因子：17.694 研究思路： 免疫原性細(xì)胞死亡顯著有助于抗癌療法的成功，但不同細(xì)胞死亡方式的免疫原性差異很大。鐵死亡是一種以鐵積累和脂質(zhì)過氧化為特征的細(xì)胞死亡形式，尚未從這個(gè)角度進(jìn)行全面評(píng)估。在這里，我們提出了一個(gè)可誘導(dǎo)的鐵死亡模型，區(qū)分了該過程中的三個(gè)階段——與脂質(zhì)過氧化相關(guān)的“初始”階段、與 ATP 釋放相關(guān)的“中間”階段和由HMGB1釋放和質(zhì)膜完整性喪失識(shí)別的“終端”階段——作為工具研究免疫細(xì)胞對(duì)鐵死亡癌細(xì)胞的反應(yīng)。將鐵死亡癌細(xì)胞與樹突狀細(xì)胞 (DC) 共培養(yǎng)，揭示了“初始”鐵死亡細(xì)胞會(huì)降低DC的成熟度，被吞噬能力差，并抑制抗原交叉呈遞。與壞死性凋亡相比，載有鐵死亡的DC法防止腫瘤生長(zhǎng)。將鐵死亡癌細(xì)胞添加到免疫原性凋亡細(xì)胞中會(huì)顯著降低其預(yù)防性疫苗接種的潛力。因此，我們的研究表明，鐵死亡對(duì)抗原呈遞細(xì)胞產(chǎn)生負(fù)面影響，從而影響適應(yīng)性免疫反應(yīng)，這可能會(huì)阻礙鐵死亡誘導(dǎo)的治療應(yīng)用。 3. Co-delivery of dihydroartemisinin and pyropheophorbide-iron elicits ferroptosis to potentiate cancer immunotherapy 期刊：Biomaterials 影響因子：15.304 研究思路： 雙氫青蒿素 (DHA) 在體外以鐵依賴性方式顯示出對(duì)各種腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性，但其體內(nèi)抗腫瘤功效因其快速降解和清除而受到損害。在這里，我們展示了 DHA 以免疫原性方式誘導(dǎo)鐵死亡，并通過在 ZnP@DHA 中共同遞送DHA (Chol-DHA) 和焦脫鎂葉綠素鐵 (Pyro-Fe) 的膽固醇衍生物來最大化DHA的體內(nèi)抗腫瘤功效/Pyro-Fe 核殼納米粒子。ZnP@DHA/Pyro-Fe顆粒可穩(wěn)定DHA的水解并延長(zhǎng)Chol-DHA和Pyro-Fe的血液循環(huán)，以增強(qiáng)其在腫瘤中的吸收。外源性鐵復(fù)合物和DHA的共同遞送誘導(dǎo)更多的ROS產(chǎn)生并在體內(nèi)引起顯著的腫瘤抑制。通過增加腫瘤免疫原性，DHA和Pyro-Fe的組合使非免疫原性結(jié)直腸腫瘤對(duì)抗 PD-L1檢查點(diǎn)阻斷免疫療法敏感。這些發(fā)現(xiàn)表明，利用納米技術(shù)重新利用具有出色安全性的DHA和其他藥物與免疫檢查點(diǎn)阻斷聯(lián)合治療癌癥的潛力。 4. A targetable CoQ-FSP1 axis drives ferroptosis- and radiation-resistance in KEAP1 inactive lung cancers 期刊：Nat Commun 影響因子：17.694 研究思路： 靶向鐵死亡是一種由不受限制的脂質(zhì)過氧化引發(fā)的獨(dú)特細(xì)胞死亡方式。KEAP1（kelch樣ECH相關(guān)蛋白1）在肺癌中經(jīng)常發(fā)生突變或失活，而 KEAP1 突變肺癌對(duì)大多數(shù)療法（包括放射療法）都無(wú)效。在這項(xiàng)研究中，我們將鐵死亡抑制蛋白 1（FSP1，也稱為 AIFM2）鑒定為核因子紅細(xì)胞相關(guān)因子 2（NRF2）的轉(zhuǎn)錄靶標(biāo)，并揭示泛醌（CoQ）-FSP1 軸介導(dǎo)鐵死亡和輻射- KEAP1缺陷型肺癌細(xì)胞的耐藥性。我們進(jìn)一步表明，CoQ-FSP1 軸的藥理學(xué)抑制通過誘導(dǎo)鐵死亡使 KEAP1 缺陷型肺癌細(xì)胞或患者來源的異種移植腫瘤對(duì)輻射敏感。總之，我們的研究將 CoQ-FSP1 確定為 KEAP1-NRF2 通路的關(guān)鍵下游效應(yīng)物，并作為治療 KEAP1 突變肺癌的潛在治療靶點(diǎn)。 5. STAT6 inhibits ferroptosis and alleviates acute lung injury via regulating P53/SLC7A11 pathway 期刊：Cell Death Dis 影響因子：9.685 研究思路： 研究表明鐵死亡在急性肺損傷 (ALI) 的病理生理過程中的新興作用，但其調(diào)節(jié)作用尚不清楚。在這里，我們發(fā)現(xiàn) STAT6 在 ALI 期間充當(dāng)上皮細(xì)胞鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。首先，由結(jié)晶二氧化硅（CS）、LPS和X射線照射引起的ALI小鼠模型中STAT6的表達(dá)和活性增加。隨后通過ferrostatin-1和去鐵胺干預(yù)證實(shí)了上述ALI中鐵死亡的貢獻(xiàn)，生物信息學(xué)分析顯示STAT6表達(dá)與鐵死亡呈負(fù)相關(guān)。一致地，小鼠肺上皮特異性 STAT6 耗竭或培養(yǎng)上皮細(xì)胞中 STAT6 敲低加劇了上述 ALI 中的鐵死亡。而肺上皮細(xì)胞中 STAT6 的過表達(dá)減弱了鐵死亡。機(jī)制上，SLC7A11 是典型的鐵死亡相關(guān)基因，受 P53負(fù)調(diào)控。CREB結(jié)合蛋白 (CBP) 是 P53 乙酰化的關(guān)鍵乙酰轉(zhuǎn)移酶，對(duì)靶標(biāo)的轉(zhuǎn)錄具有重要的調(diào)節(jié)作用。在這里，我們發(fā)現(xiàn) STAT6 通過與CBP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合來負(fù)調(diào)節(jié)鐵死亡，從而抑制 P53乙�；⒃谵D(zhuǎn)錄上恢復(fù)SLC7A11的表達(dá)。最后，肺特異性 STAT6 過表達(dá)降低了鐵死亡并減輕了CS和LPS誘導(dǎo)的肺損傷。我們的研究結(jié)果表明，STAT6 是鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，可能是治療急性肺損傷的潛在治療靶點(diǎn)。 |
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