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超困困狗g新蟲 (小有名氣)
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【超級(jí)科普文】腫瘤免疫細(xì)胞治療（一）
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Part 1 抗癌免疫學(xué)的基本原理 100余年人類對(duì)免疫系統(tǒng)的不懈研究，目前已經(jīng)對(duì)該領(lǐng)域的主要問題有了一些粗淺的認(rèn)識(shí)。陳列平教授將人類對(duì)抗癌免疫的認(rèn)識(shí)過程總結(jié)為，三大基本問題：有沒有？免疫原性的狀態(tài)如何？啟動(dòng)抗癌免疫的相關(guān)因素。即： A.人類機(jī)體內(nèi)是否存在清除癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)？ 答案是肯定的！ 1868年一位叫威廉.布什（WilhelmBusch）的醫(yī)生第一次報(bào)道，有意使用丹毒感染癌癥病人后腫瘤顯著縮小。 1891年，美國紐約紀(jì)念醫(yī)院骨科醫(yī)師威廉.科利（WilliamB.Coley,1862~1936）開始以注射細(xì)菌進(jìn)入腫瘤的方法治療癌癥，創(chuàng)立“科利毒素”療法。這種方法療效并不穩(wěn)定，而且可能死于感染；改進(jìn)后混合加熱過的細(xì)菌液變得安全，經(jīng)這種方法確實(shí)有不少人惡性腫瘤在無藥可醫(yī)的情況下得到了緩解，甚至是長期緩解。 曾經(jīng)一睹被打壓的早期免疫治療探索今天已經(jīng)得到世人的認(rèn)可，并以其名字命名了免疫界最高獎(jiǎng)項(xiàng)為威廉.科利獎(jiǎng)。 如細(xì)胞因子療法、過繼免疫細(xì)胞療法及免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法的效果已經(jīng)被證實(shí)，其中有廣泛意義的是ICIs，在多數(shù)癌種均有一定比例的患者獲得療效，和既往的化療及分子靶向治療的機(jī)理完全不同。 B.是否存在特異性的抗原以引發(fā)清除癌細(xì)胞的特異性免疫反應(yīng)？ 癌細(xì)胞來源與人體自身細(xì)胞，存在抗原，但是經(jīng)歷了免疫編輯后的癌細(xì)胞抗原性較弱，難以有效激發(fā)免疫反應(yīng)。而且在腫瘤微環(huán)境局部存在復(fù)雜的免疫抑制或免疫逃逸，導(dǎo)致免疫反應(yīng)不能有效完成。 抗原是激發(fā)免疫反應(yīng)的起點(diǎn)，未來這個(gè)問題尚需要繼續(xù)充分研究。比利時(shí)的Thierry Boon教授長期研究癌細(xì)胞抗原問題。 對(duì)于一個(gè)已經(jīng)進(jìn)入臨床階段并進(jìn)展的癌癥病灶（原位持續(xù)增殖或者可轉(zhuǎn)移的），有沒有癌細(xì)胞獨(dú)有的抗原？進(jìn)展?fàn)顟B(tài)的病灶存不存在人體細(xì)胞在任何時(shí)期都沒有表達(dá)過的抗原性質(zhì)（免疫原性）的物質(zhì)？目前看癌癥抗原領(lǐng)域有如下觀點(diǎn)： 癌細(xì)胞存在獨(dú)有的抗原嗎？還是共享？例如有些CEA/AFP是人類胎兒時(shí)期的蛋白質(zhì)，且功能現(xiàn)在也不清楚。癌變后，這些本來應(yīng)該沉沒的基因重新激活并大量表達(dá)。不知道癌細(xì)胞是紊亂表達(dá)還是功能性表達(dá)。存在癌細(xì)胞專有表達(dá)的基因嗎？目前看是有的，很少，要么表達(dá)少，要么已經(jīng)被免疫掉，要么免疫原性不足。 比利時(shí)學(xué)者Thierry Boon長期研究抗癌免疫反應(yīng)的核心問題癌癥抗原，他說癌細(xì)胞的抗原性才是主要問題。抗原性不足是當(dāng)前TME免疫抑制/逃逸的解除只能解決部分問題的一個(gè)重要原因。 癌癥抗原問題：沒有抗原性就沒有免疫反應(yīng) 抗原本身的因素 異物性 抗原與機(jī)體的種系關(guān)系越遠(yuǎn)，其差異越大，免疫原性也就越強(qiáng)。 1)異種間的物質(zhì)：病原微生物、動(dòng)物免疫血清對(duì)人是良好抗原。 2)同種異體間的物質(zhì)：人紅細(xì)胞表面ABO血型抗原系統(tǒng)及同種異體皮膚和器官上的組織相容性抗原。 3)自身抗原：自身物質(zhì)一般無抗原性。 a：與淋巴細(xì)胞從未接觸過的自身物質(zhì)（如晶狀體蛋白） b：自身物質(zhì)理化性狀發(fā)生改變（外傷、感染、藥物、電離輻射等） 理化性狀 1)分子大小 一般說來分子量越大，抗原性越強(qiáng)。具有抗原性的物質(zhì)，分子量一般在10.0kD以上，個(gè)別超過100.0kD，低于4.0kD者一般不具有抗原性。 2)化學(xué)結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性， 蛋白質(zhì)，芳香族氨基酸為主者，尤其是含酪氨酸的蛋白質(zhì)，抗原性強(qiáng)，非芳香族氨基酸為主者，抗原性較弱。 3)分子構(gòu)象和易接近性 4)物理狀態(tài) 一般聚合狀態(tài)的蛋白質(zhì)較其單體免疫原性強(qiáng),顆粒性抗原強(qiáng)于可溶性抗原。 免疫途徑和抗原劑量 具備上述條件的抗原物質(zhì)可因進(jìn)入機(jī)體的途徑和劑量的不同而免疫效果迥異。 人工免疫時(shí)，多數(shù)抗原是非經(jīng)口進(jìn)入（皮內(nèi)、皮下、肌肉、靜脈、腹腔注射）機(jī)體才具有抗原性。 機(jī)體方面的有關(guān)因素 1)宿主與抗原來源的種系進(jìn)化關(guān)系 2)宿主的遺傳背景 3)機(jī)體的健康和營養(yǎng)狀況 以上幾方面因素在一定程度上是相互制約的。 C.如何激發(fā)抗癌免疫反應(yīng)？ 激發(fā)免疫反應(yīng)涉及到很多復(fù)雜的方面，如果有時(shí)間精力也可以做一個(gè)像Daniel Chen的框架圖，就現(xiàn)狀而言，我們?nèi)蕴幵诎凳抑�，只是偶爾發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)分子開關(guān)，更加復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)還沒有被發(fā)現(xiàn)。 荷蘭Christian U Blank在科學(xué)雜志撰文描述了影響抗癌免疫反應(yīng)的7大因素，并用雷達(dá)圖描繪出來。大概可分類為幾類： 癌細(xì)胞本身的：如有氧酵解水平的LDH，細(xì)胞膜表面的抗原負(fù)荷、MHC表達(dá)，負(fù)反饋?zhàn)饔玫腜D-L1表達(dá)。 血液中的：CRP、IL-6所反應(yīng)的慢性炎癥水平；這些標(biāo)志物反映了人體內(nèi)有不能清除的抗原異物。一如生理性自身免疫反應(yīng)在于清除體內(nèi)衰老的廢物代謝物一樣，使用的是IgM快速清除機(jī)制，而如果是病理性自身免疫反應(yīng)就需要?jiǎng)佑寐匝装Y反應(yīng)機(jī)制，IgG系統(tǒng)。還有一個(gè)是循環(huán)血液中的免疫細(xì)胞數(shù)，這個(gè)反應(yīng)了宿主的免疫系統(tǒng)狀態(tài)。 微環(huán)境中的：TME中的TIL反應(yīng)了免疫細(xì)胞是否能夠進(jìn)入最后階段，這一階段停止于局部的免疫抑制或免疫逃逸。 值得注意的是Blank沒有討論微生態(tài)在抗癌免疫中的價(jià)值，或許是缺乏可檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)吧。微生態(tài)是一個(gè)重要的方向，科學(xué)雜志的癌癥免疫治療專輯曾專門發(fā)文討論。 主要抗癌免疫療法 抗癌免疫療法的歷史悠久，最早是1868年一位叫威廉.布什（Wilhelm Busch）的醫(yī)生第一次報(bào)道，有意使用丹毒感染癌癥病人后腫瘤顯著縮小。丹毒（erysipelas）是一種累及真皮淺層淋巴管的感染，主要致病菌為A組β溶血性鏈球菌。誘發(fā)因素為手術(shù)傷口或鼻孔、外耳道、耳垂下方、肛門、陰莖和趾間的裂隙。 1891年，美國MSK醫(yī)院骨科醫(yī)師威廉.科利開始以注射細(xì)菌進(jìn)入腫瘤的方法治療癌癥，經(jīng)這種方法確實(shí)有不少人惡性腫瘤在無藥可醫(yī)的情況下得到了緩解，甚至是長期緩解。 根據(jù)已知的免疫學(xué)原理，推測(cè)這種利用細(xì)菌感染治療癌癥的機(jī)制是以細(xì)菌抗原調(diào)高機(jī)體對(duì)腫瘤的反應(yīng)性，是先天免疫和后天免疫均處于激活狀態(tài)。細(xì)菌和自身衰老損傷細(xì)胞即癌變細(xì)胞均為同一種免疫機(jī)制清除，之間并無嚴(yán)格的界限，甚至有相當(dāng)部分功能處于重疊狀態(tài)。 然而由于人類對(duì)自身小宇宙中的這個(gè)神秘系統(tǒng)認(rèn)知的局限性，很長時(shí)間以來人類并沒有找到可靠的免疫治療方法。直到兩種免疫治療手段出現(xiàn)： 1、針對(duì)癌細(xì)胞的抗體治療 癌細(xì)胞上有一些特殊的抗原，人類使用免疫學(xué)抗體原理清除他們以達(dá)到治療癌癥的目的，這些治療取得了一定療效。 赫賽汀單抗：針對(duì)癌細(xì)胞的生長刺激因子，即人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2,HER2)。該基因，即c-erbB-2基因，定位于染色體17q12-21.32上，編碼相對(duì)分子質(zhì)量為185000的跨膜受體樣蛋白，具有酪氨酸激酶活性。這個(gè)受體被阻滯后，癌細(xì)胞的生長轉(zhuǎn)移特性受到抑制。但是由于癌細(xì)胞不止一種生長刺激因子，所以即使癌細(xì)胞初始表達(dá)這種受體，但是初始僅有50%左右的病人對(duì)這種治療有效，幾乎所有病人會(huì)在一年內(nèi)對(duì)該抗體治療耐藥。 2、細(xì)胞間質(zhì)如血管是癌癥病灶必須的，針對(duì)癌癥病灶中的細(xì)胞間質(zhì)治療。 AVASTIN（貝伐單抗）：針對(duì)VEGF這種細(xì)胞因子的抗體，可以引發(fā)抗體反應(yīng)清除這種細(xì)胞因子，阻斷體內(nèi)新生血管的形成來阻滯癌癥的進(jìn)展，代價(jià)是人體正常的血管新生的生理過程也受到干擾。 3、免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑（ICIs） 免疫檢測(cè)點(diǎn)是指位于效應(yīng)T細(xì)胞上的一些激活性和抑制性受體調(diào)節(jié)開關(guān)，使用激活性抗體可以啟動(dòng)該受體下游的功能（激活或者抑制），激活可以使得T細(xì)胞處于攻擊狀態(tài)，抑制可以使得T細(xì)胞處于安靜狀態(tài)。人體內(nèi)有100萬億個(gè)種類各異的真核細(xì)胞，如何精準(zhǔn)地調(diào)節(jié)T細(xì)胞的免疫攻擊性能是一個(gè)受到多種機(jī)制調(diào)節(jié)的過程，其中免疫檢測(cè)點(diǎn)是其中的一種調(diào)節(jié)機(jī)制。 第一個(gè)被應(yīng)用于醫(yī)療實(shí)踐的免疫檢測(cè)點(diǎn)是CTLA-4，由美國學(xué)者James Allison發(fā)現(xiàn)并花了10年左右證實(shí)其功能。 第二個(gè)被發(fā)現(xiàn)的該類分子是PD1/PD-L1，PD1首先被日本學(xué)者本庶佑發(fā)現(xiàn)，并被證實(shí)其效用；而PD-L1是被美籍華人學(xué)者陳列平發(fā)現(xiàn)的，后也被證實(shí)其效用。 當(dāng)前的主要ICIs就是基于這幾個(gè)靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的。 免疫檢測(cè)點(diǎn)由很多，其它分子也有潛在的開發(fā)價(jià)值，相關(guān)藥物正在研發(fā)中。 4、過繼細(xì)胞療法CART-T細(xì)胞療法 過繼細(xì)胞治療經(jīng)歷了漫長的探索過程，早期的過繼細(xì)胞治療一般是指：第1代LAK細(xì)胞。第2代CIK細(xì)胞，第3帶TIL細(xì)胞，第4代抗原特異性的CTL細(xì)胞。 早期的過繼細(xì)胞療法有效率低下，而且制備過程難以標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估，已經(jīng)被基本淘汰。目前流行的是第5代過繼細(xì)胞治療法，技術(shù)有2種，除了CART-T細(xì)胞，還有一種叫TCR-T細(xì)胞。 |
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