 |
 |
 |
 |
 |
 |
||
 |
 |
 |
 |
 |
| 1 | 1/1 | 返回列表 |
| 查看: 569 | 回復(fù): 0 | |||
科研戰(zhàn)神·王鐵蟲 (小有名氣)
|
[交流]
腫瘤藥效模型看哪家？恒興醫(yī)藥異種移植模型介紹
|
|
前言 據(jù)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的2020年全球最新癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2020年全球新發(fā)癌癥病例1930萬例，死亡病例990萬例。同時，癌癥類型的分布具有一定地理差異，其中亞洲地區(qū)的癌癥新發(fā)病例和死亡病例分別占比49.3%和58.3%，中國是世界人口大國之一，癌癥發(fā)病率和死亡率在亞洲地區(qū)占比最大。 圖片 圖1 腫瘤在全球的發(fā)病率與死亡率 另據(jù)WHO統(tǒng)計，2020年中國癌癥新發(fā)病例為457萬人，300萬死亡病例，全球每4名新增癌癥患者中，就有1個在中國。國內(nèi)平均每天1.25萬人確診患癌�；邶嫶蟮陌l(fā)病與死亡人群以及對生命及生活質(zhì)量嚴(yán)重的危害程度，抗腫瘤藥物的市場關(guān)注度不斷提高，全球各個機(jī)構(gòu)都在不斷加強(qiáng)其研發(fā)力度，使得抗腫瘤藥物研發(fā)處于快速發(fā)展階段。據(jù)統(tǒng)計，近5年獲得美國FDA批準(zhǔn)最多的藥物均為抗腫瘤藥物/適應(yīng)癥，為癌癥實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療逐步奠定了基礎(chǔ)。在國內(nèi)，抗腫瘤創(chuàng)新藥的申報數(shù)量和占比也在逐年攀升，2022年抗腫瘤創(chuàng)新藥的申報數(shù)量在當(dāng)年所有新藥的申報數(shù)量中占比接近50%。 非臨床藥效研究結(jié)果是判斷藥物有效性潛力的重要依據(jù)，同時也是評價藥物是否能進(jìn)入臨床以及如何開展后續(xù)臨床試驗(yàn)的重要支持�？鼓[瘤藥物的藥效學(xué)包括體外、體內(nèi)抗腫瘤研究，其中體內(nèi)抗腫瘤研究結(jié)果是評價藥物抗癌活性的主要參考依據(jù)。因此，動物腫瘤模型是抗腫瘤藥物體內(nèi)藥效學(xué)研究的最有力工具。 2020年國家科技部等五部門聯(lián)合制定的《加強(qiáng)“從0到1”基礎(chǔ)研究工作方案》（國科發(fā)基〔2020〕46號）中明確提出要加強(qiáng)人類疾病動物模型等領(lǐng)域部署，搶占前沿科學(xué)研究制高點(diǎn)。針對腫瘤這種具有“雙高”危害的惡性疾病，積極建立各種腫瘤動物模型，正好契合政策支持導(dǎo)向，一方面配合國家戰(zhàn)略搶占前沿科學(xué)研究制高點(diǎn)；另一方面，腫瘤動物模型的建立在腫瘤發(fā)生與轉(zhuǎn)移機(jī)制研究以及抗腫瘤藥物的篩選和評價中也發(fā)揮著舉足輕重的作用�？梢赃@樣說，正因?yàn)榻⑼晟屏烁黝惸[瘤動物模型，人類離攻克癌癥的距離才越來越近。 圖片 合理選擇動物腫瘤模型是抗腫瘤藥物藥效學(xué)研究的關(guān)鍵。腫瘤的動物模型多以小鼠、大鼠等嚙齒類動物來建立，常見腫瘤模型包括自發(fā)性腫瘤模型、誘發(fā)性腫瘤模型、基因修飾腫瘤模型以及移植型腫瘤模型。不同腫瘤模型具有不同的特點(diǎn)和應(yīng)用，因此要求研究者在選擇動物腫瘤模型時需要從藥物自身特性和研究目的出發(fā)，結(jié)合研發(fā)實(shí)際情況進(jìn)行綜合評估后，選擇最合適的腫瘤類型。我們將常見動物腫瘤模型的介紹及優(yōu)缺點(diǎn)、適用場景總結(jié)如下： 2.1 自發(fā)性腫瘤模型 自發(fā)性腫瘤模型是指實(shí)驗(yàn)動物未經(jīng)任何有意識的人工處理，在自然情況下發(fā)生的腫瘤。 表1 自發(fā)性腫瘤模型總結(jié) 自發(fā)性腫瘤模型 優(yōu)勢 模擬腫瘤自然發(fā)生過程，其發(fā)生發(fā)展過程與人類腫瘤相似 不足 耗時長、成本高、個體差異大、藥物敏感性低 適用研究 研究遺傳因素與腫瘤發(fā)生的關(guān)系、建立可體外培養(yǎng)傳代的腫瘤細(xì)胞系 2.2誘發(fā)性腫瘤模型 誘發(fā)性腫瘤模型是指利用物理、化學(xué)和生物致癌因素作用于動物，誘發(fā)動物發(fā)生腫瘤。常用誘導(dǎo)物有苯并芘、甲基膽蒽、聯(lián)苯胺、亞硝酸類、黃曲霉素類等。 表2 誘發(fā)性腫瘤模型總結(jié) 誘發(fā)性腫瘤模型 優(yōu)勢 誘發(fā)因素和條件廣可人為控制，誘發(fā)率高于自然發(fā)病率 不足 誘導(dǎo)時間長、個體差異大不易獲得病程或腫瘤大小均一的腫瘤 適用研究 用于驗(yàn)證可疑致癌因素的作用以及在腫瘤病因?qū)W及腫瘤預(yù)防研究 2.3基因修飾腫瘤模型 基因修飾腫瘤模型是指通過多種方式操縱致癌基因或腫瘤抑制因子，從未誘發(fā)動物發(fā)生腫瘤的模型。主要有基因沉默、敲除、組織特異性表達(dá)、誘導(dǎo)表達(dá)等。 表3 基因修飾腫瘤模型總結(jié) 基因修飾腫瘤模型 優(yōu)勢 準(zhǔn)確模擬人類癌癥發(fā)生發(fā)展及惡化過程的多基因突變、證明特定基因在腫瘤發(fā)展中的作用等 不足 腫瘤表型外顯率不高、腫瘤發(fā)展?jié)摲陂L、費(fèi)用高、操作復(fù)雜 適用研究 用于基因突變導(dǎo)致的腫瘤發(fā)病機(jī)制、腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤免疫逃避研究等 2.4移植型腫瘤模型 移植型腫瘤模型是指用源于動物或人的腫瘤組織或細(xì)胞移植到動物體內(nèi)所形成的腫瘤動物模型。 表4 移植型腫瘤模型總結(jié) 移植型腫瘤模型 優(yōu)勢 腫瘤細(xì)胞系移植保持著原發(fā)腫瘤或患者腫瘤的大部分組織學(xué)特性、接近人體真實(shí)情況、造模時間短、重復(fù)性好、易構(gòu)建 不足 缺乏腫瘤異質(zhì)性、原位移植的技術(shù)難度大、腫瘤增殖時間短 適用研究 藥物靶點(diǎn)驗(yàn)證、抗腫瘤藥物篩選和藥效評價、PK/PD和腫瘤免疫治療研究等 其中，人源腫瘤細(xì)胞異種移植（CDX）模型是目前抗腫瘤效應(yīng)評價研究中最為經(jīng)典和成熟的荷瘤模型，在腫瘤學(xué)研究和抗腫瘤藥物研發(fā)中應(yīng)用最為廣泛。 圖片 人源細(xì)胞異種移植（CDX）模型構(gòu)建一般是將人體腫瘤細(xì)胞在體外篩選、經(jīng)過傳代培養(yǎng)建立穩(wěn)定的細(xì)胞系，再通過皮下、靜脈或原位的方式接種到免疫缺陷小鼠體內(nèi)進(jìn)行生長。CDX模型包括皮下移植瘤模型、原位移植瘤模型、腫瘤轉(zhuǎn)移模型。 圖片 圖2 移植型腫瘤模型構(gòu)建流程示意圖 不可否認(rèn)，從總體上看，CDX模型技術(shù)已趨于成熟。但是，想要建立完善、穩(wěn)定的CDX腫瘤動物模型所需要的時間、資源、人力投入巨大，同時對于研發(fā)人員的腫瘤生物學(xué)知識與實(shí)驗(yàn)技能的要求也非常高。正因如此，建立完善、穩(wěn)定的腫瘤動物模型已成為腫瘤創(chuàng)新藥物研發(fā)的技術(shù)壁壘之一。在構(gòu)建模型過程中往往會存在各種這樣或那樣的問題，值得關(guān)注的一些問題諸如此類： 腫瘤細(xì)胞接種后腫瘤為何不長？ 腫瘤長起來后為何又消失？ 如何判斷腫瘤是否轉(zhuǎn)移？ 腫瘤模型為何不穩(wěn)定？ …… 我們結(jié)合恒興醫(yī)藥異種移植模型藥效平臺長期以來在腫瘤模型領(lǐng)域的經(jīng)驗(yàn)，對上述問題進(jìn)行初步探討，拋磚引玉如下： 針對腫瘤細(xì)胞接種到動物體內(nèi)后超過預(yù)期時間仍未成瘤，一般可以考慮細(xì)胞活力問題，細(xì)胞活力是影響腫瘤形成的重要原因，在細(xì)胞處理過程中的操作不當(dāng)以及細(xì)胞處理后與接種時間間隔過長均可能造成腫瘤細(xì)胞活力下降，影響成瘤。此外在動物選擇上，動物的周齡不宜過大，或者有些成瘤難度大的腫瘤細(xì)胞，就需要選擇缺陷程度更高的動物，比如Nod-scid小鼠、NOG小鼠等。動物的飼養(yǎng)環(huán)境可能影響動物的狀態(tài)，惡劣的環(huán)境會引起動物死亡，不易成瘤。 接種后腫瘤長出又消失，可能是首先觀察到的為炎癥反應(yīng)，隨后腫瘤細(xì)胞被動物本身吸收，故需要綜合分析，必要時應(yīng)馬上重新接種。 接種后腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移至全身難以通過肉眼觀察，一般需通過病理學(xué)檢查、小動物活體成像、核磁成像等方法來觀察腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移情況。 小伙伴有更多問題，歡迎隨時聯(lián)系我們進(jìn)行交流。 圖片 恒興醫(yī)藥已經(jīng)建立了常見人源腫瘤細(xì)胞異種移植動物模型庫，經(jīng)過數(shù)年埋頭鉆研，建立的抗腫瘤藥物異種移植模型藥效篩選與評價平臺日益成熟完善（表5），可承接各種腫瘤藥物的藥效篩選與評價技術(shù)服務(wù)。目前，恒興醫(yī)藥已經(jīng)建立了14種腫瘤的皮下或原位移植腫瘤成熟模型，涵蓋48種腫瘤細(xì)胞系（表6），大部分腫瘤模型在7~28天內(nèi)達(dá)到成瘤標(biāo)準(zhǔn)（圖3、圖4、圖5、圖6），絕大部分瘤種的成瘤率在90%以上。 表5 恒興醫(yī)藥抗腫瘤藥物異種移植模型藥效篩選與評價平臺 CDX模型 腫瘤類型 已構(gòu)建14種腫瘤模型，涵蓋48種腫瘤細(xì)胞系 動物選擇 BALB/c裸鼠（免疫缺陷小鼠）等 成瘤時間 1-4周 腫瘤模型測量指標(biāo) 相對腫瘤體積、生存曲線、動物體重變化、平均瘤重、腫瘤轉(zhuǎn)移、血樣及腫瘤組織中藥物濃度、腫瘤組織的形態(tài)學(xué)與組織病理學(xué)等 表6 恒興醫(yī)藥腫瘤異種移植模型腫瘤種類與細(xì)胞系 腫瘤種類 細(xì)胞系 肺癌 A549、NCI-H520、NCI-H460、HCC827、LLC 乳腺癌 T-47D、MDA-MB-231、MCF-7、SK-BR-3 肝癌 HepG-2、SMMC-7721、Hep-3B、HCCLM3、MHCC97H、HEPA1-6 胃癌 AGS、SGC-7901、BGC-823、MKN-28、NUGC4 結(jié)直腸癌 HCT-8、HCT-116、LOVO 前列腺癌 PC-3、LNCap、DU145 食管癌 TE1、ECA109 胰腺癌 BxPC-3、ASPC-1、PANC-1 甲狀腺癌 B-CPAP、TPC-1、TT、SW579 膀胱癌 5637、T24 神經(jīng)腫瘤 SK-N-AS、U87MG 腎癌 A498、786-O、caki-1 卵巢癌 HO8910、SK-OV-3 鼻咽癌 CNE-1、CNE-2、HNE-1、5-8F 圖片 圖3 恒興NUGC-4腫瘤細(xì)胞異種移植后腫瘤生長曲線 圖片 圖4 恒興A549腫瘤細(xì)胞異種移植后腫瘤生長曲線 圖片 圖5 恒興HCT-8腫瘤細(xì)胞異種移植后第14天腫瘤皮下生長情況 圖片 圖6 恒興NUGC-4腫瘤細(xì)胞異種移植后第21天腫瘤形態(tài) 圖片 抗腫瘤藥物研發(fā)開發(fā)過程中非臨床藥效學(xué)評價具有重要的作用，藥效學(xué)評價信息為藥物進(jìn)入臨床提供有效性支持，腫瘤動物模型作為抗腫瘤藥物藥效學(xué)研究中的有力工具，對藥物作用機(jī)制的研究甚為重要，也為藥物篩選及藥效評價奠定了基礎(chǔ)，為藥物通往臨床試驗(yàn)構(gòu)建了橋梁。恒興醫(yī)藥依托自身不斷完善與成熟的抗腫瘤藥物異種移植模型藥效篩選與評價平臺，將致力于合理應(yīng)用以及開發(fā)各種動物腫瘤模型，通過應(yīng)用成熟的常用抗腫瘤效應(yīng)評價體系，來高效準(zhǔn)確以及合理化地評價抗腫瘤藥物的臨床前療效。 參考文獻(xiàn) [1]Xia C, Dong X, Li H, Cao M, Sun D, He S, Yang F, Yan X, Zhang S, Li N, Chen W. Cancer statistics in China and United States, 2022: profiles, trends, and determinants. Chin Med J (Engl). 2022 Feb 9;135(5):584-590. [2]閆莉萍,王海學(xué),王慶利.抗腫瘤藥物非臨床藥效學(xué)研究的一般考慮[J].中國新藥雜志,2014,23(02):147-148+160. [3]Jung J, Seol HS, Chang S. The Generation and Application of Patient-Derived Xenograft Model for Cancer Research. Cancer Res Treat. 2018 Jan;50(1):1-10. [4] Cheon DJ, Orsulic S. Mouse models of cancer. Annu Rev Pathol. 2011;6:95-119. [5]Korinek V. Special Issue: Animal Modeling in Cancer. Genes (Basel). 2020 Aug 27;11(9):1009. [6]黃寧,彭芳.抗腫瘤藥物動物模型的評價[J].大理學(xué)院學(xué)報,2008(02):56-58. [7]小鼠癌癥模型構(gòu)建的發(fā)展進(jìn)程.生物制品圈. [8]動物模型系列之常見腫瘤動物模型.基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn) [9]裸鼠成瘤(CDX模型)之經(jīng)驗(yàn)分享.MDL科研助手 [10] 腫瘤模型概述.南模藥訊 [11] Cekanova M, Rathore K. Animal models and therapeutic molecular targets of cancer: utility and limitations. Drug Des Devel Ther. 2014 Oct 14;8:1911-21. |
回復(fù)此樓» 猜你喜歡
一志愿鄭州大學(xué)，學(xué)碩，物理化學(xué)， 333求調(diào)劑
已經(jīng)有3人回復(fù)
-
0703化學(xué) 一志愿東北大學(xué) 279分求調(diào)劑
已經(jīng)有3人回復(fù)
-
化學(xué) 0703求調(diào)劑 總分293 一志愿211
已經(jīng)有7人回復(fù)
-
26超級電容器申博
已經(jīng)有4人回復(fù)
-
中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)材料與化工281求調(diào)劑，有科研和獲獎經(jīng)歷
已經(jīng)有10人回復(fù)
-
26申博
已經(jīng)有5人回復(fù)
-
26申博-目前4篇SCI一作
已經(jīng)有3人回復(fù)
-
085701環(huán)境工程 求調(diào)劑
已經(jīng)有5人回復(fù)
-
295求調(diào)劑
已經(jīng)有4人回復(fù)
-
0703化學(xué)調(diào)劑
已經(jīng)有5人回復(fù)
» 本主題相關(guān)商家推薦: (我也要在這里推廣)
相關(guān)版塊跳轉(zhuǎn)
我要訂閱樓主 科研戰(zhàn)神·王 的主題更新
| 1 | 1/1 | 返回列表 |
| 最具人氣熱帖推薦 [查看全部] | 作者 | 回/看 | 最后發(fā)表 | |
|---|---|---|---|---|
|
[考博] 26超級電容器申博 +4 | dhdjdjend 2026-02-25 | 4/200 |
|
|---|---|---|---|---|
|
|
[考研] 085601 材料305分求助 +3 | 泡泡郵件 2026-03-03 | 5/250 |
|
|
|
[考研]
 一志愿中南大學(xué)理學(xué)化學(xué)
+4
|
15779376950 2026-03-01 | 6/300 |
|
|
[考研] 304分材料專碩求調(diào)劑 +5 | qiuzhigril 2026-03-03 | 7/350 |
|
|
|
[論文投稿]
EST拒稿重投
 5+3
|
15102603076 2026-03-02 | 3/150 |
|
|
|
[考研] 0703化學(xué) 學(xué)碩 理工科均可 不區(qū)分研究方向 總分279求調(diào)劑 +5 | 1一11 2026-03-03 | 5/250 |
|
|
|
[考研] 環(huán)境調(diào)劑 +8 | chenhanheng 2026-03-02 | 8/400 |
|
|
|
[考研] 298求調(diào)劑一志愿中海洋 +3 | lour. 2026-03-03 | 3/150 |
|
|
|
[考研] 283求調(diào)劑 +9 | 鹿沫笙 2026-03-02 | 9/450 |
|
|
|
[考研] 環(huán)境調(diào)劑 +5 | 柒槿levana 2026-03-01 | 5/250 |
|
|
|
[考研] 化學(xué)0703求調(diào)劑 學(xué)碩 理/工科均可 總分279 +3 | 1一11 2026-03-03 | 5/250 |
|
|
|
[考研] 324求調(diào)劑 +4 | wxz2 2026-03-03 | 5/250 |
|
|
|
[考研] 清華大學(xué) 材料與化工 353分求調(diào)劑 +5 | awaystay 2026-03-02 | 6/300 |
|
|
|
[考研] 272求調(diào)劑 +9 | 材紫有化 2026-02-28 | 9/450 |
|
|
|
[考研] 085600材料工程一志愿中科大總分312求調(diào)劑 +9 | 吃宵夜1 2026-02-28 | 11/550 |
|
|
|
[考研] 0856化工專碩求調(diào)劑 +15 | 董boxing 2026-03-01 | 15/750 |
|
|
|
[考博] 誠招農(nóng)業(yè)博士 +3 | 心欣向榮 2026-02-28 | 3/150 |
|
|
|
[考研] 材料學(xué)調(diào)劑 +10 | 提神豆沙包 2026-02-28 | 12/600 |
|
|
|
[考研] 328求調(diào)劑 +3 | aaadim 2026-03-01 | 5/250 |
|
|
|
[論文投稿]
Optics letters投稿被拒求助
30+3
|
luckyry 2026-02-26 | 4/200 |
|