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科研實(shí)驗(yàn)_研實(shí)新蟲(chóng) (小有名氣)
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Cancer Cell！CDKN2A缺失會(huì)改變腫瘤脂質(zhì)代謝，GPX4通路有望成為GBM的有效靶點(diǎn)
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國(guó)自然是長(zhǎng)聘制背景下通過(guò)預(yù)聘期考核的利器，對(duì)急需職稱評(píng)審、拓寬職業(yè)晉升之路的高校老師、醫(yī)生，國(guó)自然則是實(shí)現(xiàn)職場(chǎng)晉升的關(guān)鍵。轉(zhuǎn)眼間，23年國(guó)自然申報(bào)立項(xiàng)已然過(guò)去，24年國(guó)自然基金申報(bào)即將拉開(kāi)序幕，距離申報(bào)的時(shí)間也越來(lái)越近，你的本子寫好了嗎？ 今天帶來(lái)的這篇文章是由加州大學(xué)洛杉磯分校的研究團(tuán)隊(duì)在Cancer Cell（IF=50.3）發(fā)表的題為：“CDKN2A deletion remodels lipid metabolism to prime glioblastoma for ferroptosis ”的研究論文。該研究揭示了CDKN2A缺失與GBM的脂質(zhì)代謝再編程的關(guān)系，并發(fā)現(xiàn)CDKN2A缺失會(huì)改變腫瘤脂質(zhì)代謝和造成腫瘤易受過(guò)氧化脂質(zhì)和鐵死亡的影響，研究還發(fā)現(xiàn)GPX4通路是治療GBM的有前景的靶點(diǎn)，為進(jìn)一步的臨床治療提供了規(guī)劃和指導(dǎo)思路。 圖片 l題目：CDKN2A基因缺失重塑脂質(zhì)代謝，誘發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤鐵死亡 l雜志：Cancer cell l影響因子：IF=50.3 l發(fā)表時(shí)間：2023年6月 研究背景 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是一種常見(jiàn)和致命的腦腫瘤，具有廣泛的遺傳和轉(zhuǎn)錄異質(zhì)性。由于這類腫瘤惡性程度極高、發(fā)展迅速，所以絕大部分患者預(yù)后極差，患者經(jīng)過(guò)手術(shù)放化療等治療手段后，五年生存率不到5%。癌癥中的分子改變會(huì)導(dǎo)致特定的代謝脆弱性，如EGFR突變和IDH突變可重編程GBM細(xì)胞脂質(zhì)代謝方面，因此針對(duì)癌癥的代謝脆弱性可能開(kāi)發(fā)出新的癌癥治療方法。目前GBM中發(fā)現(xiàn)的多樣分子背景是否導(dǎo)致異質(zhì)脂質(zhì)組表型和明顯的代謝易感性尚不清楚，所以尋找關(guān)鍵靶點(diǎn)與脂質(zhì)代謝重構(gòu)之間的關(guān)系值得進(jìn)行深入研究。 圖片 主要結(jié)果 1.GBM及衍生臨床前模型的分子和脂質(zhì)組學(xué) 作者建立了一個(gè)大型分子注釋的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤及其衍生物的體外和體內(nèi)原位模型庫(kù)，以尋找特定分子病變與脂質(zhì)代謝表型之間的臨床相關(guān)關(guān)系。分析了84個(gè)GBM患者、43個(gè)GBM人類細(xì)胞系和29個(gè)GBM小鼠模型的數(shù)據(jù)，包括脂質(zhì)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和基因組組數(shù)據(jù)，以尋找癌細(xì)胞處理脂質(zhì)的可能模式。結(jié)果顯示，臨床和臨床前GBM模型庫(kù)突出了GBM分子和脂質(zhì)組學(xué)的異質(zhì)性，GBM脂質(zhì)組的異質(zhì)性可能源于個(gè)體腫瘤之間致癌改變的多樣性。 圖片 圖1 GBM及衍生臨床前模型的分子和脂質(zhì)組學(xué) 2.CDKN2A缺失改變GBM脂質(zhì)組 作者對(duì)患者來(lái)源的GS進(jìn)行脂質(zhì)組和蛋白質(zhì)編碼基因之間的相關(guān)性分析。分層聚類確定了兩種不同的基因-脂質(zhì)分組。對(duì)單個(gè)樣本進(jìn)行簇富集評(píng)分，測(cè)試它們與基因水平體細(xì)胞點(diǎn)突變和位點(diǎn)水平拷貝數(shù)改變的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)唯一顯著遺傳改變定位于染色體9p21位點(diǎn)，即腫瘤抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑2A（CDKN2A）。RNA表達(dá)證實(shí)CDKN2A是基因脂質(zhì)組中在該位點(diǎn)表達(dá)差異最大的轉(zhuǎn)錄物。 主成分分析發(fā)現(xiàn)所有測(cè)量的脂質(zhì)類別中CDKN2A野生型（WT）與CDKN2A缺失GSs分化。CDKN2A缺失與分布在15個(gè)可檢測(cè)的脂質(zhì)亞類以及四種脂質(zhì)簇的195種單個(gè)脂質(zhì)水平的顯著變化相關(guān)。CDKN2A WT GSs中含量較高的脂質(zhì)種類包括高度不飽和的�；膊亢烷L(zhǎng)度大于20個(gè)碳。shRNA介導(dǎo)的CDKN2A WT GSs中p14/p16表達(dá)的沉默使差異豐富的脂質(zhì)種類的組成和�；膊刻卣鬓D(zhuǎn)向了CDKN2A缺失的GSs。綜上，CDKN2A狀態(tài)對(duì)GBM中脂質(zhì)亞群的尾長(zhǎng)度和飽和狀態(tài)有深遠(yuǎn)的影響。 圖片 圖2 CDKN2A缺失改變GBM脂質(zhì)組 3.CDKN2A缺失使GBM細(xì)胞對(duì)脂質(zhì)過(guò)氧化和鐵死亡敏感 在CDKN2A缺失的GSs中，三酰甘油酯是大多數(shù)改變的單個(gè)脂質(zhì)種類，CDKN2A缺失細(xì)胞中較短鏈飽和脂肪酸和單不飽和脂肪酸富集，并且CDKN2A缺失細(xì)胞的基礎(chǔ)脂質(zhì)過(guò)氧化程度更高。在CDKN2A WT GSs中沉默p14/p16表達(dá)會(huì)減少含有較長(zhǎng)�；溛驳腜UFA TAG，脂質(zhì)過(guò)氧化增加。因此，CDKN2A缺失改變了TAG的酰基尾部特征，導(dǎo)致GBM中脂質(zhì)過(guò)氧化的基礎(chǔ)水平較高。 作者假設(shè)CDKN2A缺失的GSs可能對(duì)誘導(dǎo)鐵死亡敏感。在CDKN2A缺失GS中，用(1S,3R)-RSL3 (RSL3) 或ML210抑制谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）導(dǎo)致明顯的細(xì)胞凋亡。GPX4抑制僅在CDKN2A缺失GSs中增加脂質(zhì)過(guò)氧化，而在CDKN2A WT細(xì)胞中沒(méi)有增加。RSL3或ML210誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡可被鐵死亡抑制劑處理。CDKN2A WT GSs中p14/p16的沉默增加了脂質(zhì)過(guò)氧化和鐵死亡易感性。 圖片 圖3 CDKN2A缺失使GBM細(xì)胞對(duì)脂質(zhì)過(guò)氧化和鐵死亡敏感 4.CDKN2A缺失減少可氧化PUFA螯合到脂滴中 作者將PUFA花生四烯酸（AA）提供給CDKN2A WT和缺失GS并進(jìn)行處理，發(fā)現(xiàn)顯著提高了CDKN2A WT GSs中PUFAs對(duì)TAG物種的吸附；將AA添加到CDKN2A缺失細(xì)胞中可特異性擴(kuò)增含有AA的PC磷脂庫(kù)，AA處理顯著增加了CDKN2A WT GSs中脂滴的形成，但在CDKN2A缺失中則不增加脂滴形成。 CDKN2A遺傳狀態(tài)會(huì)影響細(xì)胞內(nèi)PUFA分布到不同的脂質(zhì)類別中。CDKN2A介導(dǎo)的脂質(zhì)組成變化是GBM對(duì)脂質(zhì)過(guò)氧化和鐵死亡易感性的基礎(chǔ)。AA處理的CDKN2A WT 細(xì)胞需要DGAT1/2抑制劑才能將RSL3誘導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化和鐵死亡提高到CDKN2A缺失GS中觀察到的水平。 圖片 圖4 CDKN2A缺失減少可氧化PUFA螯合到脂滴中 5.p16缺失導(dǎo)致GBM對(duì)鐵死亡敏感 CDKN2A編碼兩種蛋白，p14和p16。作者假設(shè)p16可能調(diào)節(jié)GBM脂質(zhì)代謝和對(duì)鐵死亡的敏感性。首先敲除CDKN2A的外顯子2消除了p14和p16蛋白水平，發(fā)現(xiàn)含有PUFA的TAGs的比例顯著降低。接下來(lái)，將p16重新引入CDKN2A細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)PUFA TAGs增加，p16回接后PUFA TAG水平的恢復(fù)與將AA分流到脂滴的能力恢復(fù)相結(jié)合。通過(guò)測(cè)量脂質(zhì)過(guò)氧化副產(chǎn)物丙二醛和相對(duì)于CDKN2A細(xì)胞的鐵死亡敏感性，觀察到p16表達(dá)的增加可以完全逆轉(zhuǎn)基礎(chǔ)脂質(zhì)過(guò)氧化水平。因此，p16缺失足以重塑GBM脂質(zhì)組的成分，使GBM GSs容易發(fā)生鐵死亡。 圖片 圖5 p16缺失導(dǎo)致GBM對(duì)鐵死亡敏感 6.GPX4抑制可降低體內(nèi)CDKN2A缺失的GBM腫瘤負(fù)荷 作者探討了CDKN2A的遺傳狀態(tài)是否影響GBM腫瘤體內(nèi)脂質(zhì)組和鐵死亡潛能。發(fā)現(xiàn)CDKN2A WT原位PDX腫瘤與CDKN2A陰性腫瘤相比，富含更長(zhǎng)的�；膊亢透嚯p鍵的TAG，CDKN2A陰性PDX腫瘤顯示出更高水平的脂質(zhì)過(guò)氧化，提示CDKN2A缺失的腫瘤對(duì)鐵死亡的誘導(dǎo)更為敏感。小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，所有三種GPX4 sgRNA都顯著延長(zhǎng)了兩種不同的CDKN2A無(wú)效PDX模型的存活時(shí)間。GPX4的破壞對(duì)攜帶CDKN2A WT PDX腫瘤的小鼠沒(méi)有生存益處。綜上，GPX4抑制顯著且選擇性地改善了CDKN2A缺失的GBM腫瘤小鼠的預(yù)后。 作者確定了與CDKN2A遺傳狀態(tài)相關(guān)的特定PUFA TAG脂質(zhì)表型在GBM患者的腫瘤中是否保守。發(fā)現(xiàn)與臨床前GBM模型一樣，GBM腫瘤中的CDKN2A缺失與含有高度去飽和長(zhǎng)酰尾的TAG的比例減少有關(guān)。這些數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)了細(xì)胞培養(yǎng)和異種移植研究結(jié)果的臨床相關(guān)性，并進(jìn)一步支持了CDKN2A缺失導(dǎo)致的脂質(zhì)代謝重塑增加了脂過(guò)氧化，從而導(dǎo)致GBM導(dǎo)致鐵死亡的結(jié)論。 圖片 圖6 GPX4抑制可降低體內(nèi)CDKN2A缺失的GBM腫瘤負(fù)荷 文章小結(jié) 本研究作者創(chuàng)建了一個(gè)資源，包括來(lái)自156個(gè)分子多樣性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）腫瘤和衍生模型的脂質(zhì)組、轉(zhuǎn)錄組和基因組數(shù)據(jù)。通過(guò)對(duì)GBM脂質(zhì)組和分子數(shù)據(jù)集的綜合分析，作者發(fā)現(xiàn)CDKN2A缺失重塑了GBM的脂質(zhì)組，特別是將可氧化的多不飽和脂肪酸重新分配到不同的脂質(zhì)區(qū)。因此，CDKN2A缺失的GBM顯示出更高的脂質(zhì)過(guò)氧化，選擇性地使腫瘤進(jìn)入鐵死亡�？傊@項(xiàng)研究提出了臨床和臨床前GBM標(biāo)本的分子和脂質(zhì)組學(xué)資源，可以利用它來(lái)檢測(cè)GBM中反復(fù)出現(xiàn)的分子病變和脂質(zhì)代謝改變之間的可治療的聯(lián)系。 |
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剛錄用，沒(méi)有期刊號(hào)，但是在線可看的論文可以放為代表作嗎
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