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科研實(shí)驗(yàn)_研實(shí)新蟲(chóng) (小有名氣)
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腦多巴胺氧化將谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4的泛素化與多巴胺能神經(jīng)元的鐵死亡之間的聯(lián)系
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在細(xì)胞的各式花樣死法中，“鐵死亡（ferroptosis）”作為一種經(jīng)典的死亡方式一直備受關(guān)注。2023年中標(biāo)的數(shù)量約420項(xiàng)，這個(gè)領(lǐng)域也已連續(xù)多年穩(wěn)居熱榜。目前鐵死亡方向基礎(chǔ)研究類文章已經(jīng)很多，要想創(chuàng)新難度較大，但是寶子們不要怕，今天就帶大家從一篇文獻(xiàn)中學(xué)習(xí)一個(gè)還不錯(cuò)的課題申報(bào)思路。 圖片 這篇文獻(xiàn)是由暨南大學(xué)何蓉蓉、張力、焦根龍及段文君共同通訊在Journal of Clinical Investigation上發(fā)表的題為“Midbrain dopamine oxidation links ubiquitination of glutathione peroxidase 4 to ferroptosis of dopaminergic neurons”的研究論文，該研究揭示了中腦多巴胺氧化將谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4的泛素化與多巴胺能神經(jīng)元的鐵死亡之間的聯(lián)系。 圖片 l題目：中腦多巴胺氧化將谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4的泛素化與多巴胺能神經(jīng)元的鐵死亡聯(lián)系起來(lái) l雜志：Journal of Clinical Investigation l影響因子：IF=15.9 l發(fā)表時(shí)間：2023年7月 研究概述 帕金森�。≒D）是一種神經(jīng)退行性疾病，其特征是中腦多巴胺能神經(jīng)元逐漸喪失，并伴有α-突觸核蛋白的聚集。氧化損傷與PD相關(guān)，盡管其機(jī)制仍不十分確定。本研究中作者證明了在帕金森病小鼠模型中，過(guò)氧化磷脂的積累和抗氧化酶谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）的損失，是中腦多巴胺能神經(jīng)元易感和進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)功能障礙的原因；還發(fā)現(xiàn)了一種降解機(jī)制，其中鐵誘導(dǎo)的多巴胺氧化修飾了GPX4，從而使其易于通過(guò)泛素-蛋白酶體途徑降解。本研究揭示了在帕金森病發(fā)病過(guò)程中多巴胺能神經(jīng)元變性的一種新途徑：由多巴胺誘導(dǎo)的抗氧化劑GPX4活性的喪失而導(dǎo)致。 圖片 主要結(jié)果 1. 帕金森病中磷脂過(guò)氧化導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元的喪失 作者發(fā)現(xiàn)過(guò)氧化脂質(zhì)與α-synuclein直接相關(guān)，α-synuclein的表達(dá)可呈時(shí)間依賴性增加4HNE的堆積。利用基于LC-MS/MS的氧化磷脂組學(xué)，發(fā)現(xiàn)α-synuclein過(guò)表達(dá)的PD模型小鼠中腦的磷脂的特征明顯區(qū)別于WT小鼠，火山圖分析發(fā)現(xiàn)磷脂過(guò)氧化產(chǎn)物顯著增多。氧化脂質(zhì)清除劑Fer-1能明顯緩解應(yīng)激加劇的爬桿和轉(zhuǎn)棒等PD行為損傷。 同時(shí)，細(xì)胞中的鐵死亡抑制基因GPX4明顯減少，促進(jìn)鐵死亡的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白TFR1（TFRC）明顯增多。 圖片 圖1 帕金森病中磷脂過(guò)氧化導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元的喪失 2. 高α-突觸核蛋白會(huì)增加脂質(zhì)氧化，從而導(dǎo)致鐵死亡 接著作者研究了索拉非尼（一種用于治療癌癥的藥物）對(duì)體內(nèi)α-突觸核蛋白相關(guān)脂質(zhì)氧化應(yīng)激的影響。行為學(xué)數(shù)據(jù)顯示，索拉非尼增加了A53T小鼠患帕金森病的可能性，表現(xiàn)為協(xié)調(diào)能力受損和步態(tài)紊亂；索拉非尼還惡化了與帕金森病相關(guān)的病理現(xiàn)象，如黑質(zhì)TH水平降低和紋狀體DA代謝障礙。α-突觸核蛋白的聚集水平并未受到影響，這表明脂質(zhì)過(guò)氧化加速增加了A53T小鼠對(duì)帕金森病的易感性。 體外實(shí)驗(yàn)表明，α-突觸核蛋白會(huì)引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化，而索拉非尼會(huì)進(jìn)一步加劇脂質(zhì)過(guò)氧化。磷脂譜分析顯示了這些動(dòng)物的不同模式，表明磷脂過(guò)氧化產(chǎn)物的積累。此外，索拉非尼處理的動(dòng)物體內(nèi)GPX4（一種參與防止脂質(zhì)過(guò)氧化的關(guān)鍵酶）的表達(dá)受到抑制。這些研究結(jié)果表明，SNCA的過(guò)度表達(dá)會(huì)通過(guò)降低GPX4活性的機(jī)制加速鐵死亡。 圖片 圖片 圖2 磷脂過(guò)氧化與鐵死亡相關(guān)帕金森綜合征有關(guān) 3. DAQ修飾通過(guò)NEDD4介導(dǎo)的泛素蛋白酶途徑誘導(dǎo)GPX4蛋白降解 作者進(jìn)一步采用pull down、蛋白組學(xué)和位點(diǎn)分析等方法，發(fā)現(xiàn)DAQ的細(xì)胞毒性可能與其直接結(jié)合GPX4蛋白有關(guān)。DAQ與GPX4的相互作用，能顯著縮短GPX4蛋白的半衰期，并且研究人員發(fā)現(xiàn)DAQ誘導(dǎo)的GPX4降解主要是泛素-蛋白酶體途徑。蛋白質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，E3泛素連接酶NEDD4介導(dǎo)了被DAQ修飾的GPX4的降解。被DAQ修飾的GPX4，其還原過(guò)氧化PE的酶活性明顯降低，這可能是其被降解的主要原因。 圖片 圖片 圖3 DAQ和α-synuclein參與NEDD4介導(dǎo)的GPX4泛素蛋白酶體降解 為了探究GPX4在PD進(jìn)展中的作用，作者利用SNCAA53T/Gpx4+/fl雙轉(zhuǎn)基因小鼠，給它們注射腺相關(guān)病毒介導(dǎo)的Cre重組酶構(gòu)建體，條件性地敲除黑質(zhì)中Gpx4的表達(dá)。運(yùn)動(dòng)行為試驗(yàn)顯示，黑質(zhì)中GPX4的缺乏加速了小鼠帕金森病的發(fā)展。這些動(dòng)物的中腦還表現(xiàn)出脂質(zhì)過(guò)氧化。囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體2（VMAT2）的減少表明神經(jīng)元受損和多巴胺（DA）代謝紊亂。這些多巴胺能神經(jīng)元功能障礙的表型可能與突觸核病相關(guān)帕金森病過(guò)程中GPX4不足引發(fā)的鐵死亡反應(yīng)激活有關(guān)。 圖片 圖4 GPX4對(duì)于維持對(duì)鐵死亡相關(guān)脂質(zhì)過(guò)氧化的抵抗是必不可少的 作者通過(guò)向Gpx4fl/fl小鼠注射AAV-Cre，進(jìn)一步研究了過(guò)度激活脂質(zhì)過(guò)氧化是否能單獨(dú)誘發(fā)帕金森病。發(fā)現(xiàn)小鼠表現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)功能受損、TH表達(dá)和DA代謝失調(diào)、多巴胺能神經(jīng)元嚴(yán)重缺失、脂質(zhì)過(guò)氧化終產(chǎn)物水平升高、GSH水平降低以及以磷脂種類間普遍氧化為特征的獨(dú)特脂質(zhì)特征。黑質(zhì)中存在與鐵死亡相關(guān)的基因，表明鐵死亡信號(hào)通路被激活。 圖片 圖片 圖5 GPX4對(duì)于維持對(duì)鐵死亡相關(guān)脂質(zhì)過(guò)氧化的抵抗是必不可少的 4. 補(bǔ)充GPX4可緩解突觸核蛋白病和帕金森癥 為了進(jìn)一步證實(shí)GPX4在鐵死亡和PD發(fā)病機(jī)制中的作用，通過(guò)單側(cè)注射AAV-SNCA到黑質(zhì)中過(guò)表達(dá)，測(cè)試小鼠PD模型中GPX4補(bǔ)充的效果，發(fā)現(xiàn)GPX4的補(bǔ)充不僅抑制了中腦中的α-突觸核蛋白寡聚體的形成，而且顯著改善了運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)功能。GPX4有效地改善了SNCA相關(guān)的多巴胺能神經(jīng)元退化和脂質(zhì)過(guò)氧化物積累。此外，GPX4減弱了鐵死亡的激活和TH表達(dá)的喪失，并破壞了多巴胺能神經(jīng)元和DA代謝。 這些數(shù)據(jù)表明，GPX4是一個(gè)關(guān)鍵因子，通過(guò)其泛素化和隨后在DAQ的指導(dǎo)下降解，保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元免受鐵死亡和功能障礙的影響。 圖片 圖6 補(bǔ)充GPX4可緩解突觸核蛋白病和帕金森癥 文章小結(jié) 綜上所述，本研究提出，α-synuclein低聚物與多巴胺能神經(jīng)元富含的DA的“狼狽為奸”（act in collusion），導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元發(fā)生鐵和oxPLs依賴的鐵死亡式進(jìn)行性丟失，最終引發(fā)PD的發(fā)生和進(jìn)展。該研究從多巴胺能神經(jīng)元獨(dú)有的生理特征出發(fā)，解釋了PD疾病易感機(jī)制；并采用了靶點(diǎn)模型，深入闡釋了鐵離子和oxPLs依賴的鐵死亡機(jī)制與多巴胺能神經(jīng)元氧化損傷的內(nèi)在聯(lián)系。 |
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