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藥物設(shè)計(jì)怎么做 - MedChemExpress（MCE）
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當(dāng)你發(fā)現(xiàn)了某個(gè)靶點(diǎn)對疾病的顯著作用，亦或有了大致的機(jī)制探究，躍躍欲試想要啟動(dòng)以該靶點(diǎn)為治療的藥物發(fā)現(xiàn)，并滿懷期待準(zhǔn)備為科研奉獻(xiàn)一生搞定重大突破！嘿嘿，先來做個(gè)藥物設(shè)計(jì)？ 藥物設(shè)計(jì)，也被稱為藥物發(fā)現(xiàn)，其目標(biāo)是發(fā)現(xiàn)新的活性化合物，這些化合物可以用作治療不同疾病的藥物。科學(xué)家們會(huì)以疾病靶標(biāo)和已知藥物的分子結(jié)構(gòu)，性質(zhì)及其相互作用等先驗(yàn)知識(shí)為指導(dǎo)， 用理性設(shè)計(jì)的方法取代隨機(jī)盲目的大規(guī)模篩選模式，有目的地開發(fā)新藥。 各位科研汪們！無論你是青銅或是，你對藥物發(fā)現(xiàn)的初級(jí)階段深感迷茫，亦或是成功分離出目標(biāo)晶體，但在檢測中受到各種阻礙，為無法建立可利用的結(jié)合模型而不知所措…… 啊這這這這…..不妨試著將目光轉(zhuǎn)向已報(bào)道的相關(guān)藥物? 是的，藥物設(shè)計(jì)的思考方向之一是已上市藥物。你的目標(biāo)靶點(diǎn)是否有過大神的相關(guān)研究？目標(biāo)分子的某個(gè)片段是否在上市藥物分子中出現(xiàn)過？如何出現(xiàn)的？可能可以解決什么問題？提高活性，優(yōu)化 admet (admet 即對藥物的吸收、分布、代謝、排泄和毒性進(jìn)行全面的研究) 相關(guān)性質(zhì)等等？ ▐ 舉個(gè)例子！ stefan zwirner 團(tuán)隊(duì)近期在 cell 發(fā)表突破性研究，其開發(fā)出首創(chuàng)的小分子 mkk4 抑制劑 --hrx215[1]。在研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行以 mkk4 為治療靶點(diǎn)的藥物發(fā)現(xiàn)過程時(shí)，最終發(fā)現(xiàn)無法建立可利用的 atp 結(jié)合袋模型，于是對已報(bào)道的蛋白激酶抑制劑的脫靶情況進(jìn)行了文獻(xiàn)檢索，發(fā)現(xiàn)了臨床批準(zhǔn)的 brafv600e 抑制劑 vemurafenib 的 mkk4 抑制潛力，并在進(jìn)一步驗(yàn)證的基礎(chǔ)上開始了先導(dǎo)化合物優(yōu)化，最終在產(chǎn)生的一系列 mkk4 抑制候選物中選定了 hrx215。該藥物在首次人體 i 期試驗(yàn)中顯示出出色的安全性和有效性。 圖 1. mkk4 抑制劑 hrx215 的藥物研發(fā)[1]。 上市藥物都具有良好的生物活性和安全性，參考上市藥物分子中的片段將為后續(xù)的藥物分子設(shè)計(jì)提供有利的線索。 為了幫您認(rèn)識(shí)和了解它，我們會(huì)用一些數(shù)據(jù)來展現(xiàn)它。首先是關(guān)于類藥性，類藥性有諸如以下定義[2]： 1. 藥物中的確切亞結(jié)構(gòu)； 2. 和藥物密切相關(guān)的亞結(jié)構(gòu)； 3. 和藥物密切相關(guān)的全分子結(jié)構(gòu)； 4. 和已知藥物分子性質(zhì)相似的分子。 圖2. 類藥性示意圖[2]。 ▐ 如何進(jìn)行類藥性評(píng)估？ 一般情況下，將一維屬性相結(jié)合能夠迅速評(píng)估分子庫，對藥物發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生了重大影響，比如目前應(yīng)用最廣泛的類藥性評(píng)價(jià)指標(biāo) lipinski 五原則。 lipinski 類藥五原則的定義： 1. 分子量小于 500； 2. 氫鍵供體數(shù)量不超過 5 個(gè)； 3. 氫鍵受體的數(shù)量不超過 10 個(gè)； 4. 脂水分布系數(shù)小于 5； 5. 可選擇鍵的數(shù)量小于 10。 同時(shí)基于特定的藥物結(jié)構(gòu)片段也是類藥性評(píng)估的重要方法，2022 年發(fā)表在 jmc 上的一篇綜述，對不同臨床階段的環(huán)系統(tǒng)進(jìn)行分析，得出 90% 以上的進(jìn)入臨床的藥物分子，其中 1 個(gè)或 1 個(gè)以上的環(huán)系統(tǒng)來自已經(jīng)上市藥物分子 (如圖 3)�；诖�，進(jìn)一步驗(yàn)證了藥物片段是類藥性評(píng)估的重要指標(biāo)。 圖 3. 不同臨床階段分子環(huán)系統(tǒng)分析[2]。 此外，類藥性化合物庫的大小和多樣性也直接影響到虛擬篩選的結(jié)果。louison fresnais 等人基于 6 種蛋白，通過虛擬篩選測試不同大小的 dud-e 數(shù)據(jù)集對虛篩結(jié)果的影響，證實(shí)了篩選更大的化合物庫可以識(shí)別出更有效的活性分子(如圖 4)[3]。 圖 4. 不同篩選庫和蛋白的對接打分排名前 1% 的分子中活性 5 個(gè)分子的活性分析 (potency 6和 9 分別對應(yīng) 1um 和 1nmic50/kd/ki)[3]。 ▐ 應(yīng)用一 白介素-1 受體相關(guān)激酶 4 (irak4) 是一種廣泛表達(dá)的蛋白，在先天性炎癥反應(yīng)中起著關(guān)鍵的作用。拜耳公司對專有的 300 萬化合物進(jìn)行高通量篩選，得到化合物 5，再基于分子對接和優(yōu)化改造，得到兩個(gè)進(jìn)入臨床的分子 bay1830839 和 bay1830845[4]。 圖 7. irak4 抑制劑發(fā)現(xiàn)流程[4]。 ▐ 應(yīng)用二 溴結(jié)構(gòu)域蛋白 4 (brd4)是治療前列腺癌 (pca) 的新的潛在的治療靶點(diǎn)。haiyang zhong 等人嘗試構(gòu)建了一個(gè)含有保守水網(wǎng)絡(luò)的對接口袋，對含有 1,269,287 個(gè)分子的化合物庫進(jìn)行篩選，成功地識(shí)別出一個(gè)苗頭分子 sq-1，其 ic50 值為 676 nm，相對于其他報(bào)道出的通過虛擬篩選獲得的苗頭分子，活性大大提升。 圖 8. brd4 抑制劑發(fā)現(xiàn)流程[5]。 mce的所有產(chǎn)品僅用作科學(xué)研究或藥證申報(bào)，我們不為任何個(gè)人用途提供產(chǎn)品和服務(wù)。 參考文獻(xiàn)： [1] zwirner et al., first-in-class mkk4 inhibitors enhance liver regeneration and prevent liver failure, cell (2024),https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.02.023 [2] shearer j,et al. rings in clinical trials and drugs: present and future. j med chem. 2022 jul 14;65(13):8699-8712. [3] fresnais l, et al. the impact of compound library size on the performance of scoring functions for structure-based virtual screening. brief bioinform. 2021 may 20;22(3):bbaa095. [4] bothe u, et al. discovery of irak4 inhibitors bay1834845 (zabedosertib) and bay1830839. j med chem. 2024 jan 25;67(2):1225-1242. |
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