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動(dòng)物造模 | 非酒精性脂肪肝小鼠模型構(gòu)建
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非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是一種嚴(yán)重危害人類健康的慢性代謝性疾病。據(jù)流行病學(xué)研究表明，目前全球已有超過25％的成年人患有 NAFLD。近年來，隨著人們生活方式和飲食習(xí)慣的改變，肥胖和2型糖尿病的發(fā)生率隨之升高，二者與 NAFLD 發(fā)生密切相關(guān)。NAFLD的發(fā)病率呈持續(xù)增高趨勢，成為許多國家和地區(qū)常見的慢性肝臟疾病之一。 NAFLD 是出現(xiàn)于非嗜酒的患者一種綜合征，其主要特點(diǎn)表現(xiàn)為肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過度堆積，導(dǎo)致肝細(xì)胞大泡性脂肪性變，帶來一系列惡化，包括脂肪性肝炎、肝纖維化、肝硬化，甚至死亡的發(fā)生等。NAFLD是由單純的肝脂肪性變性(NAFL)發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)展為肝纖維化，肝硬化，甚至肝細(xì)胞癌的連續(xù)疾病譜。目前, 對(duì)NAFLD的治療仍是一個(gè)全球性的嚴(yán)峻課題，由于其病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，仍未完全闡明。而 NAFLD 的發(fā)病機(jī)制的研究與治療藥物的篩選，在很大程度上依賴于人類 NAFLD 病理機(jī)制相似模型的建立和應(yīng)用。 營養(yǎng)失調(diào)性脂肪肝模型 高脂飲食(HFD)模型 高脂飲食模型是一種常見擾亂脂質(zhì)代謝，導(dǎo)致脂肪肝變性，誘導(dǎo) NAFLD 發(fā)生的造模方法。 高脂飲食通常選用含有60％脂肪的高脂飼料，C5７BL/６小鼠，由于對(duì)高脂飼料比較敏感，容易形成高脂血癥，故而是常用的復(fù)制 NASH 模型的動(dòng)物。C5７BL/６小鼠用高脂飲食喂養(yǎng)10-12w 后,出現(xiàn)高脂血癥、高胰島素血癥和葡萄糖耐量異常的變化。 長期喂養(yǎng)高脂飲食34-36w 后，有研究者觀察到小鼠血漿肝酶水平異常，即丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)水平升高。長期喂養(yǎng)80w后，出現(xiàn)典型的脂肪變性、肝細(xì)胞損傷、肝小葉炎癥和纖維化。 與其他小鼠模型不同，喂食高脂飲食的小鼠模型模擬了人類 NAFLD 的組織病理學(xué)和發(fā)病機(jī)制，因?yàn)樗哂?NAFLD 患者中觀察到的主要特征，包括肥胖和胰島素抵抗。因此，該模型適于評(píng)估減重、低脂飲食及改善胰島素抵抗的治療藥物。高脂飲食模型也有一定的局限性，如造模耗時(shí)較長(通常需要12-16w)，而且隨著動(dòng)物種系和飲食配方的不同呈現(xiàn)出多樣性。 致動(dòng)脈粥樣硬化飲食(ATH)模型 ATH 含有0.5％膽酸鹽和1.25％的膽固醇，通常應(yīng)用于小鼠以構(gòu)建粥樣硬化斑塊模型。 有研究人員發(fā)現(xiàn)，ATH 可致C57BL/6小鼠出現(xiàn)血脂異常。與此同時(shí)，在６-24 w內(nèi)，ATH 還引發(fā)了 NASH,且造模時(shí)間越長，病理狀態(tài)越嚴(yán)重，如出現(xiàn)肝細(xì)胞大泡性脂肪性變，炎癥以及肝纖維化等。此外，小鼠在６w 后也表現(xiàn)出丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽固醇和甘油三酯水平升高。然而，ATH 并不致體重增加，也沒有明顯的胰島素抵抗現(xiàn)象，因此，與人類 NASH 病理機(jī)制有一定區(qū)別，成為該模型的缺陷。 高脂＋致動(dòng)脈粥樣硬化飲食(HFD＋ATH)模型 HFD＋ATH 是在高脂飲食的基礎(chǔ)上，添加0.5％的膽酸鹽和1.25％的膽固醇。該模型結(jié)合了高脂模型及 ATH 模型的優(yōu)點(diǎn)，可有效地促進(jìn)非酒精性脂肪肝炎的進(jìn)一步發(fā)展，主要病理特征為胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、肝星狀細(xì)胞激活。 有研究者將 HFD＋ATH (60％脂肪＋1.25％膽固醇＋0.5％膽酸鹽)與膽堿-蛋氨酸缺乏飲食進(jìn)行分析比較，兩者具有類似的 NASH 病理特征，HFD＋ATH 誘導(dǎo)的C57BL/6小鼠表現(xiàn)出肝膽固醇和游離脂肪酸增加，而膽堿-蛋氨酸缺乏飲食的小鼠為肝臟的甘油三酯水平升高為主。 高脂＋膽固醇飲食模型 高脂＋膽固醇飲食是在高脂飲食的基礎(chǔ)上添加 21％的黃油和0.2％的膽固醇。短期喂養(yǎng)高脂＋膽固醇飲食后,C57BL/６J小鼠僅發(fā)生肝臟脂肪變性。而雌性 ldlr ˉ/ˉ 和 APOE２ki 小鼠會(huì)表現(xiàn)出嚴(yán)重的炎癥和脂肪變性，其特征為巨噬細(xì)胞浸潤和 NF-kappaB 介導(dǎo)的信號(hào)增強(qiáng)。有趣的是，雄性 ldlrˉ/ˉ和 APOE２ki 小鼠也出現(xiàn)嚴(yán)重的肝臟炎癥，但未有脂肪變性。 高脂＋高糖飲食(ALIOS)模型 ALIOS 是一種高脂與高糖飲食協(xié)同誘導(dǎo)的小鼠模型，ALIOS 造模方法是高脂飼料(含30％的反式脂肪酸)及果葡糖漿喂養(yǎng)，16w后，C57BL/6小鼠有明顯的脂肪變性，伴有壞死性炎癥，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高。與僅高脂飼料(含30％的反式脂肪酸)喂養(yǎng)相比，ALIOS 組動(dòng)物體重明顯增加，食物攝入量增加，胰島素抵抗增強(qiáng)，但脂肪變性程度和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平幾乎無變化。 藥物毒性誘導(dǎo)脂肪肝模型 鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)模型 鏈脲佐菌素誘導(dǎo)模型常見于誘導(dǎo)2型糖尿病的實(shí)驗(yàn)性模型，C57BL/６小鼠在出生２d后，給予200μg/ L 劑量，并結(jié)合高脂飲食喂養(yǎng)，大約20w 內(nèi)出現(xiàn)脂肪性肝炎、纖維化甚至肝癌，可以作為 NAFLD 的小鼠模型。有研究者誘導(dǎo)模型小鼠6周齡出現(xiàn)單純性肝臟脂肪變性，８w時(shí)出現(xiàn)小葉炎癥和肝細(xì)胞廣泛氣球樣變，8-12 w 時(shí)肝臟脂肪沉積向纖維化發(fā)展，20w 時(shí)小鼠高發(fā)肝細(xì)胞癌。造模期間，小鼠的轉(zhuǎn)氨酶和血糖濃度一直呈現(xiàn)升高趨勢。該模型可以誘發(fā)氧化應(yīng)激、炎癥、纖維化和肝細(xì)胞凋亡，符合 NAFLD 的組織病理學(xué)。但與人類 NAFLD 的胰島素抵抗不同的是，鏈脲佐菌素會(huì)破壞胰島β細(xì)胞功能，而不會(huì)導(dǎo)致全身性的胰島素抵抗。因此，這也限制該模型在臨床前藥物研究中的使用。 四氯化碳(CCl４)誘導(dǎo)模型 CCl₄是最早采用的試驗(yàn)性脂肪肝模型誘導(dǎo)劑，可以誘導(dǎo)肝纖維化小鼠模型。CCl₄誘導(dǎo)肝臟發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致有毒脂質(zhì)和蛋白質(zhì)過氧化產(chǎn)物的積累，并發(fā)生嚴(yán)重的壞死反應(yīng)。小鼠進(jìn)行兩周一次，腹腔注射CCl₄會(huì)造成廣泛性肝損傷，肝細(xì)胞變性壞死，單核細(xì)胞輕度浸潤以及大、小泡混合性肝臟脂肪變性等特征。此外，轉(zhuǎn)氨酶和甘油三酯的水平也明顯高于正常對(duì)照組。CCl₄單獨(dú)誘導(dǎo)模型僅出現(xiàn)肝纖維化，而不發(fā)生肥胖和胰島素抵抗等病變，因此不屬于 NAFLD 模型。因此，CCl₄通常需要與飲食誘導(dǎo)模型相結(jié)合制備NASH模型，如 CCl₄可以促進(jìn)高脂飲食對(duì)非酒精性脂肪肝炎和肝纖維化的發(fā)展。 NAFLD作為當(dāng)前研究的熱門領(lǐng)域，亟需深入研究其發(fā)病機(jī)制，評(píng)估相關(guān)藥物療效及尋找潛在的治療靶標(biāo)，NAFLD小鼠模型貫穿研究全程，在抗 NAFLD 領(lǐng)域中扮演不可或缺的角色。近年來，隨著 NAFLD 領(lǐng)域大量的候選藥物相繼進(jìn)入臨床研究，一系列的 NAFLD 小鼠模型也相繼被報(bào)道。不同致病因素所致 NAFLD 小鼠模型的形成機(jī)制及病理改變各異，各有其優(yōu)點(diǎn)和缺陷，研究者需按照研究的目標(biāo)選擇適合的小鼠模型。隨著 NAFLD 小鼠模型被不斷優(yōu)化，也為今后的 NAFLD 研究奠定了良好的實(shí)驗(yàn)物質(zhì)基礎(chǔ)，此外，構(gòu)建能更好地模擬人類 NAFLD 病理特征的小鼠模型是近年來該領(lǐng)域的熱點(diǎn)研究方向，優(yōu)化為更理想的、能模仿 NAFLD 疾病譜的小鼠模型仍是今后亟待解決的關(guān)鍵問題。 |
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