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科研實(shí)驗(yàn)家新蟲 (小有名氣)
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動(dòng)物造模 | 精神分裂癥動(dòng)物模型
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發(fā)生的復(fù)雜重性精神病，常涉及認(rèn)知、行為、情感等多方面的障礙，病情及癥狀多樣化。其癥狀可分為三類: 陽(yáng)性癥狀（幻覺、妄想、概念紊亂和思維形式障礙）、陰性癥狀（刻板思維、情緒遲鈍、缺乏愉悅感、社交退縮、意志缺乏）和認(rèn)知功能障礙。動(dòng)物模型可以模擬精神分裂癥的病理變化和表型，為進(jìn)一步探索其發(fā)病機(jī)制提供了可能。精神分裂癥嚙齒動(dòng)物模型主要有藥理學(xué)動(dòng)物模型、神經(jīng)發(fā)育動(dòng)物模型、轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型及多種方法綜合建立的動(dòng)物模型四種，其中以藥理模型的應(yīng)用最為廣泛且經(jīng)典，其它模型實(shí)則更貼近人類精神分裂癥的發(fā)病過(guò)程，是近年來(lái)新興的研究熱點(diǎn)。造模方法一、藥理學(xué)動(dòng)物模型01環(huán)苯己哌啶（PCP）誘導(dǎo)的動(dòng)物模型原理：PCP是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）的非競(jìng)爭(zhēng)性受體拮抗劑，通過(guò)腹腔注射的方式將其注射到大鼠體內(nèi)，大鼠可產(chǎn)生類似于精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀和陰性癥狀。造模方法1：SD大鼠進(jìn)行7.5mg/kg PCP，1次/d連續(xù)腹腔注射14 d。造模方法2：DDY種雄性小鼠連續(xù)兩周皮下注射3 mg/kg和10 mg/kg 劑量的PCP的方法成功建立精神分裂癥小鼠模型，該建立模型的方式因能夠促使小鼠的社會(huì)行為減少可用于研究精神分裂癥的陰性性狀。02氯胺酮誘導(dǎo)的動(dòng)物模型造模方法1：5周齡SD大鼠，分別以15mg/kg、30mg/kg和60mg/kg劑量的氯胺酮對(duì)大鼠進(jìn)行腹腔注射，2次/d，連續(xù)一周，建立了氯胺酮慢性給藥動(dòng)物模型。造模方法2：分別對(duì)出生后第6天的SD大鼠頸背部皮下注射劑量為15 mg/kg、30 mg/kg和60 mg/kg氯胺酮，2 次/d，直到出生后第21 天，建立了新生期氯胺酮重復(fù)處理的動(dòng)物模型。優(yōu)缺點(diǎn)：使大鼠體質(zhì)量增加的速度變慢，造成動(dòng)物成年后持久的工作記憶缺陷，但是對(duì)成年后的自發(fā)活動(dòng)幾乎不產(chǎn)生影響，可用于研究精神分裂癥的認(rèn)知障礙。03地卓西平馬來(lái)酸鹽（MK801）誘導(dǎo)的動(dòng)物模型MK801是N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-Daspartic acid，NMDA）的非競(jìng)爭(zhēng)性受體拮抗劑。造模方法：近交系BALB /c小鼠、近交系C57BL /6小鼠及遠(yuǎn)交群ICR小鼠分別腹腔注射劑量為0.6mg/kg的MK801能夠建立可行的精神分裂癥小鼠模型。優(yōu)缺點(diǎn)：MK801誘導(dǎo)的精神分裂癥動(dòng)物模型在移動(dòng)加快以及刻板性動(dòng)作方面已展示出與精神分裂癥類似的特征行為，具有穩(wěn)定性好、可重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)。但是，不同的給藥劑量和方式會(huì)導(dǎo)致不同的研究結(jié)果。04雙環(huán)己銅草酰二腙（CPZ）誘導(dǎo)的動(dòng)物模型造模方法：0.2%的CPZ飼喂C57BL/6小鼠，建立可行的精神分裂癥小鼠模型。優(yōu)點(diǎn)：此模型較好地展現(xiàn)出精神分裂癥所表現(xiàn)出的白質(zhì)脫髓鞘以及精神病癥狀。二、神經(jīng)發(fā)育動(dòng)物模型神經(jīng)發(fā)育模型是通過(guò)干擾正常的神經(jīng)發(fā)育來(lái)模擬精神分裂癥發(fā)病過(guò)程，包括早期海馬損傷動(dòng)物模型、隔離飼養(yǎng)、母嬰分離以及電刺激動(dòng)物模型。01早期海馬損傷動(dòng)物模型造模方法：將出生7d的大鼠作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，通過(guò)對(duì)其海馬腹側(cè)區(qū)注射一定劑量的IBO，從而建立精神分裂癥大鼠模型。優(yōu)點(diǎn)：該模型雖然是在大鼠早期損傷海馬，但是相關(guān)癥狀直到青春期后才表現(xiàn)。上述癥狀與該病多發(fā)于人類青壯年的時(shí)間大致吻合。02隔離飼養(yǎng)動(dòng)物模型隔離飼養(yǎng)是指將出生21d，即剛斷奶的仔鼠與同伴隔離，進(jìn)行單獨(dú)飼養(yǎng)。造模方法：將剛斷奶的雄性SD大鼠進(jìn)行單籠飼養(yǎng)，建立了隔離飼養(yǎng)大鼠模型，研究者發(fā)現(xiàn)與不限制飲食及4只/籠飼養(yǎng)的大鼠相比，隔離飼養(yǎng)的大鼠有較高的體質(zhì)量，且難以適應(yīng)環(huán)境。優(yōu)缺點(diǎn)：雖然隔離飼養(yǎng)動(dòng)物模型能夠較好地展現(xiàn)環(huán)境對(duì)神經(jīng)發(fā)育的影響以及由此產(chǎn)生的行為和生理生化方面的變化，但是飼養(yǎng)環(huán)境的細(xì)微差異會(huì)對(duì)結(jié)果的表現(xiàn)產(chǎn)生顯著的影響。03母嬰分離動(dòng)物模型母嬰分離作為一種重要的早期社會(huì)剝奪方式，一直是研究生命早期應(yīng)激對(duì)個(gè)體生理及心理造成不良影響的經(jīng)典動(dòng)物模型。有研究表明，一次24h的母嬰分離不僅對(duì)Wistar大鼠的前脈沖抑制和潛伏抑制有較大損害，而且可以明顯增加Wistar大鼠的刻板嚙齒行為。04電刺激動(dòng)物模型造模方法：200～300g的雌性Wistar大鼠右側(cè)VTA腦區(qū)埋置電極，然后讓其術(shù)后恢復(fù)14d，在安靜狀態(tài)下給予刺激建立精神分裂癥大鼠模型。刺激參數(shù)為波寬1ms、頻率100Hz及持續(xù)2s，以10μA為梯度，10～100μA刺激10次，5min/次，確保前次刺激不產(chǎn)生余留效應(yīng)而影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。優(yōu)點(diǎn)：該模型不僅可以模擬精神分裂癥的陰性癥狀和陽(yáng)性癥狀，而且還具有較高的穩(wěn)定性，可以長(zhǎng)期使用。三、轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型01兒茶酚鄰位甲基轉(zhuǎn)移酶基因（COMT）敲除動(dòng)物模型COMT是通過(guò)全基因組掃描及對(duì)與精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的幾個(gè)區(qū)域繪制識(shí)別出的易感基因之一。精神分裂癥的嚴(yán)重程度與COMT val158me基因多態(tài)性有著密切的關(guān)系。根據(jù)Desbonnet等研究表明，COMT雜合子基因缺失能夠?qū)е缕鋵?duì)新環(huán)境的探索功能和社會(huì)能力障礙，COMT基因敲除鼠則表現(xiàn)出增加空間學(xué)習(xí)及工作記憶能力。02神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白基因（NRG1）敲除動(dòng)物模型NRG1是一個(gè)與促進(jìn)精神分裂癥發(fā)生相關(guān)的基因，是精神分裂癥易感基因之一，其受體是ErbB4。有研究者利用基因敲除及轉(zhuǎn)基因技術(shù)建立精神分裂癥動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)NRG1敲除鼠能夠表現(xiàn)出類精神分裂癥的行為。該模型造成的損傷可以通過(guò)抗精神藥物改善，所以該模型可以較好地用于研究精神分裂癥的發(fā)病機(jī)理和藥物的作用機(jī)制。03精神分裂癥斷裂基因1（DISC1）敲除動(dòng)物模型DISC1是精神分裂癥易感基因之一。DISC1轉(zhuǎn)基因小鼠具有良好的空間學(xué)習(xí)的能力。然而，該小鼠對(duì)工作的記憶和執(zhí)行卻不太理想。DISC1基因敲除動(dòng)物模型可用來(lái)研究精神分裂癥的發(fā)病機(jī)理以及治療方法。四、多種方法綜合建立的動(dòng)物模型01藥理學(xué)方法與神經(jīng)發(fā)育方法綜合建立的動(dòng)物模型造模方法：出生后6d的SD大鼠進(jìn)行頸背部皮下注射30mg/kg氯胺酮，2次/d，給藥至出生后21d，同時(shí)在出生后9d與母鼠分籠24h，成功建立新生期氯胺酮重復(fù)處理聯(lián)合母嬰分離動(dòng)物模型。02藥理學(xué)方法與轉(zhuǎn)基因方法綜合建立的動(dòng)物模型造模方法：選擇C57BL/6及GAD67-GFP基因敲入小鼠作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，通過(guò)連續(xù)腹腔注射14d，MK801建立精神分裂癥小鼠模型，同時(shí)發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期給予不超過(guò)1mg/kg 的MK801可使小鼠的共濟(jì)失調(diào)行為和刻板運(yùn)動(dòng)減少，這表明小鼠的共濟(jì)失調(diào)行為以及刻板運(yùn)動(dòng)與給藥的劑量具有明顯的相關(guān)性。03神經(jīng)發(fā)育方法與轉(zhuǎn)基因方法綜合建立的動(dòng)物模型造模方法1：對(duì)NRG1基因敲除的小鼠施加慢性的社會(huì)應(yīng)激，導(dǎo)致小鼠表現(xiàn)出對(duì)新環(huán)境探索以及空間學(xué)習(xí)能力的障礙，并且增加小鼠成年后發(fā)生精神分裂癥的幾率。該模型是研究精神分裂癥病理生理機(jī)制的良好模型。造模方法2：通過(guò)對(duì)新生大鼠進(jìn)行隔離飼養(yǎng)聯(lián)合PCP注射建立了精神分裂癥大鼠模型，該模型能夠誘發(fā)大鼠更深的認(rèn)知障礙�？偨Y(jié)由于精神分裂癥發(fā)病原因復(fù)雜，多種因素綜合作用的結(jié)果，因此采用多種方法綜合建立的該病癥動(dòng)物模型能夠更好地模擬精神分裂癥的癥狀。上述方法既能夠保留單一方法建立模型的優(yōu)點(diǎn)，又能在一定程度上克服單一方法建立模型的缺陷。因此，采用多種方法綜合建立精神分裂癥動(dòng)物模型將是精神分裂癥理想模型制作的重要方向。繼續(xù)深入研究精神分裂癥模型，將為基因水平，預(yù)測(cè)精神分裂癥的發(fā)生幾率以及治療精神分裂癥提供可能性。 發(fā)自小木蟲IOS客戶端 |
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