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細(xì)胞焦亡的發(fā)生原因及不同類型細(xì)胞的解決方案 - MedChemExpress
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Pyroptosis，即細(xì)胞焦亡，又稱炎癥程序性細(xì)胞死亡。小伙伴們可能要說(shuō)了，“Wow~字都認(rèn)識(shí)，話是真沒(méi)聽(tīng)懂”。 首先呢，它是一種細(xì)胞程序性死亡 (Programmed Cell Death, PCD)，即細(xì)胞接受某種信號(hào)或受到某些因素刺激后，為了維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，按照預(yù)定的程序發(fā)生的一種主動(dòng)性消亡過(guò)程。也就是說(shuō)，這是完全自愿的高尚犧牲！ 程序性細(xì)胞死亡主要包括：程序性壞死（Necroptosis）、凋亡（Apoptosis)、細(xì)胞焦亡（Pyroptosis）和鐵死亡（Ferroptosis）等。感興趣的小伙伴可以參考小 M 往期的細(xì)胞死亡相關(guān)推文，此處就不再贅敘。 其次，細(xì)胞焦亡是一種炎癥形式，其由促炎信號(hào)觸發(fā)并與炎癥相關(guān)[1]，可經(jīng)微生物感染或宿主因素引發(fā)，最常在細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌或病原體感染時(shí)發(fā)生[2]。它是由炎癥小體的活化及炎癥性半胱天冬酶 (Caspases) 的激活引起的（炎癥小體往期回顧：炎癥小體：免疫炎癥領(lǐng)域熱門(mén)選手）。 細(xì)胞焦亡會(huì)發(fā)生細(xì)胞腫脹、細(xì)胞膜起泡等細(xì)胞溶解現(xiàn)象（類似壞死），涉及多種以炎癥和細(xì)胞死亡為特征的疾病，包括自身炎癥綜合征、神經(jīng)退行性疾病、炎癥性腸病和腦缺血等。 圖 1. 細(xì)胞焦亡與其他細(xì)胞程序性死亡的特征[3]。 ▐ 細(xì)胞焦亡過(guò)程[4]： 細(xì)胞焦亡與細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死不同，它是由炎癥小體的活化及炎癥性半胱天冬酶的激活引起的，通常與感染、疾病和免疫反應(yīng)有關(guān)。細(xì)胞焦亡的過(guò)程涉及多個(gè)環(huán)節(jié)，如病原體感染、炎性小體的形成與活化等[4]。 圖 2. 細(xì)胞焦亡概述[5]。 如下所述 1. 病原體感染：病原體進(jìn)入宿主細(xì)胞，被宿主細(xì)胞的模式識(shí)別受體 (PRRs) 識(shí)別，如 Toll 樣受體 (TLRs)、NOD 樣受體 (NLRs) 和 RIG-I 樣受體 (RLRs) 等。 2. 炎癥小體形成：識(shí)別到病原體的細(xì)胞會(huì)激活炎性小體。典型的炎性小體包括 NLRP3、ASC 和 Caspase-1。激活后的 NLRP3 與 ASC 結(jié)合，繼而招募 Caspase-1，形成炎性小體。 3. Caspase 蛋白活化：炎性小體的形成將導(dǎo)致 Caspase-1 的活化�；罨� Caspase-1 能夠切割并激活一系列底物，如炎癥性細(xì)胞因子前體 (如 pro-IL-1β 和 pro-IL-18) 和 Gasdermin D。 4. Gasdermin D 活化：活化的 Caspase-1 切割 Gasdermin D，產(chǎn)生 N 端和 C 端兩個(gè)片段。其中活性的 N 末端片段可以穿透細(xì)胞膜，形成孔道。細(xì)胞膜孔道的形成導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)液體和離子的快速流動(dòng)，使細(xì)胞發(fā)生腫脹。 5. 細(xì)胞膜破裂與炎癥：膜孔道的形成會(huì)致使細(xì)胞破裂。在這個(gè)過(guò)程中，細(xì)胞被迫吸收外界離子和水分，同時(shí)向外釋放細(xì)胞內(nèi)容物，如炎癥因子 IL-1β 和 IL-18。這些炎癥因子將進(jìn)一步引發(fā)免疫系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)。 6. 細(xì)胞碎片及清理：聚集在焦亡細(xì)胞附近的周?chē)木奘杉?xì)胞會(huì)清理最后的戰(zhàn)場(chǎng)，清除細(xì)胞碎片，幫助減輕炎癥反應(yīng)。 細(xì)胞焦亡主要依靠炎癥小體激活 Caspase 家族蛋白引起各種生理反應(yīng)[6]。而炎癥小體通常由傳感器蛋白、銜接蛋白 (ASC)、以及無(wú)活性的 Caspase 蛋白前體組成。這種復(fù)合物觸發(fā)的焦亡可分為 Caspase-1 激活的經(jīng)典途徑或 Caspase-11/4/5 激活的非經(jīng)典途徑[7]。 ▐ 經(jīng)典焦亡：Caspsae-1[4][8][9]： Caspase-1 是焦亡過(guò)程中最重要的 Caspases 家族成員，通過(guò)集結(jié)響應(yīng)不同刺激的炎性傳感因子，構(gòu)建出了專屬 Caspase-1 經(jīng)典通路戰(zhàn)艦群：NLRP3 炎性體、AIM2 炎性體、NLRP1 炎性體、PYRIN 炎性體，以及 NLRC4 炎性體。 這些炎癥小體可介導(dǎo)底物 Gasdermin D (GSDMD) 或炎癥因子前體 (如 pro-IL-1β 和 pro-IL-18) 的裂解，打通膜孔道，而這類變化將導(dǎo)致細(xì)胞膜破裂，細(xì)胞釋放炎癥因子，引發(fā)炎癥反應(yīng)，激發(fā)焦亡[8]。 圖 3. Caspase-1 激活的經(jīng)典途徑[9]。 ▐ 非經(jīng)典焦亡：Caspase-11/4/5[6][10]： 比起規(guī)模龐大，訓(xùn)練有素的 Caspase-1 戰(zhàn)隊(duì)，Caspase-11/4/5 更像伺機(jī)而動(dòng)的偵察兵。它們可以直接識(shí)別病原體的脂多糖 (LPS)，從而通過(guò)非炎性小體途徑激活焦亡過(guò)程。當(dāng) Caspase-11/4/5 與 LPS 結(jié)合時(shí)，可直接切割 GSDMD，產(chǎn)生活性 N 末端片段，形成細(xì)胞膜孔道，導(dǎo)致焦亡。 圖 4. Caspase-11/4/5 激活的非經(jīng)典途徑[9]。 在一些關(guān)鍵時(shí)刻，Caspase-4/11 在肺動(dòng)脈高壓 (PAH) 動(dòng)物模型和 TNF-α 誘導(dǎo)的人肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中被激活�；罨� Caspase-4/11 還能夠剪切 Caspase-3 前體，使其活化。被激活的 Caspase-3 在隨后裂解 Gasdermin E (GSDME)，造成細(xì)胞膜穿孔，進(jìn)一步推動(dòng)焦亡。而 Caspase-5 在某些情況下可以參與炎性小體的組裝和激活，發(fā)揮類似類似 Caspase-1 的作用進(jìn)而影響焦亡途徑。 ▐ Caspase-3 引發(fā)的細(xì)胞焦亡[11]： 在上一個(gè)單元故事中早早露面的 Caspase-3 并不神秘。它主要與細(xì)胞凋亡過(guò)程有關(guān)，而近年來(lái)，人們發(fā)現(xiàn)了 Caspase-3 的另一個(gè)作用，它可以位于 GSDME 的上游，在焦亡中發(fā)揮炎癥切割作用[12]。 圖 5. caspase-3 細(xì)胞凋亡以及 caspase-3/GSDME 介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡途徑[12]。 在病毒感染的背景下，Caspase-3 被激活并間接促使 GSDME 的切割。GSDME 被剪切為 N 端和 C 端兩個(gè)片段，其中 GSDME-N 端片段在細(xì)胞膜上形成孔道，導(dǎo)致離子和水分進(jìn)入細(xì)胞，使細(xì)胞膜破裂。 在一些情況下，活化的 Caspase-1 導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)線粒體損傷后，也會(huì)誘發(fā) Caspase-3 的激活，推動(dòng)焦亡。 ▐ Caspase-6/8/9與細(xì)胞焦亡： Caspase-6、Caspase-8 和 Caspase-9 的不同調(diào)節(jié)也會(huì)影響焦亡途徑。小 M 為大家整理在下面啦~ 圖 6. Caspase-6/8/9 對(duì)細(xì)胞焦亡的影響。 細(xì)胞焦亡如何檢測(cè)呢？下面小 M 以文獻(xiàn)為例為大家介紹幾種常用的細(xì)胞焦亡檢測(cè)方法~ 近期發(fā)表的文獻(xiàn) "Mannose antagonizes GSDME-mediated pyroptosis through AMPK activated by metabolite GlcNAc-6P" 表明，CCCP (Carbonyl cyanide m-chlorophenyl hydrazine) 加鐵可誘導(dǎo)黑色素瘤細(xì)胞中 GSDME 依賴性細(xì)胞焦亡，而甘露糖可逆轉(zhuǎn)不同癌細(xì)胞系中 GSDME 介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡[17]。 作者使用甘露糖預(yù)處理不同的癌細(xì)胞系，然后用不同的誘導(dǎo)劑處理 24 小時(shí)，檢測(cè)評(píng)估了焦亡的發(fā)生：包括特征形態(tài)、GSDME 裂解和 LDH 釋放。 ▐ 形態(tài)觀察： 實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)細(xì)胞狀態(tài)和細(xì)胞死亡，分辨焦亡引起的細(xì)胞形態(tài)變化，如細(xì)胞質(zhì)腫脹和膜破裂等。 圖 7. 焦亡細(xì)胞的形態(tài)變化 (紅色箭頭表示焦亡細(xì)胞)[17]。 ▐ Caspase、Gasdermins 蛋白的裂解[17]： 細(xì)胞焦亡期間會(huì)發(fā)生 Gasdermins 和Caspases 蛋白的剪切，可通過(guò)免疫印跡 (Western blot) 等確定蛋白的裂解。例如，使用甘露糖預(yù)處理黑色素瘤細(xì)胞系，后用 CCCP/FeSO4 誘導(dǎo)焦亡，可觀察到焦亡細(xì)胞中發(fā)生 GSDME 裂解[17]。 圖 8. 焦亡細(xì)胞中發(fā)生 GSDME 裂解[17]。 ▐ LDH 釋放實(shí)驗(yàn)： 當(dāng)細(xì)胞發(fā)生焦裂時(shí)，細(xì)胞膜會(huì)破裂并釋放 LDH�？梢酝ㄟ^(guò)檢測(cè)培養(yǎng)液中 LDH 活性的變化來(lái)判斷細(xì)胞是否發(fā)生焦裂[16]。作者使用甘露糖預(yù)處理不同的黑色素瘤細(xì)胞系，后用 CCCP/FeSO4 誘導(dǎo)焦亡，結(jié)果表明，與對(duì)照組（Ctrl）相比，CCCP/FeSO4 實(shí)驗(yàn)組 LDH 大量釋放[17]。 圖 9. 焦亡細(xì)胞中乳酸脫氫酶 (LDH) 的釋放[17]。 ▐ IL-1β 和 IL-18 釋放： 炎性程序性細(xì)胞死亡通常伴隨著炎癥因子 IL-1β 和 IL-18 的釋放�？赏ㄟ^(guò)ELISA 或其他免疫檢測(cè)方法檢測(cè)這些炎癥因子的釋放情況[17]。例如，LPS 引發(fā)的 THP-1 細(xì)胞在沒(méi)有抑制劑的情況下用 Nigericin 處理時(shí)，檢測(cè)到 Caspase-1、GSDMD 和 pro-IL-1β 裂解為對(duì)應(yīng)的活性形式。 圖 10. pro-IL-1β 的裂解和 IL-1 的釋放[17]。 細(xì)胞焦亡通常伴隨著孔素的形成和細(xì)胞膜的破裂。可以使用熒光染料 (如丙啶酮、YO-PRO-1 或 PI) 標(biāo)記孔素并通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)或熒光顯微鏡觀察細(xì)胞膜孔的形成[17][18]。 此外，還可通過(guò)炎性小體形成和炎性半胱天冬酶的活化來(lái)判斷：細(xì)胞焦亡的特點(diǎn)是炎性體的形成，其標(biāo)記物是 NLRP3。因此，可通過(guò)免疫印跡(Western blot)、流式等技術(shù)檢測(cè)炎性小體 NLRP3 的表達(dá)和 Caspase-1 的活化情況[19]。 MCE的所有產(chǎn)品僅用作科學(xué)研究或藥證申報(bào)，我們不為任何個(gè)人用途提供產(chǎn)品和服務(wù)。 參考文獻(xiàn)： 【1】SW Ryter, et al. Cell Death and Repair in Lung Disease. Pathobiology of Human Disease. 2014, Pages 2558-2574. 【2】Miller DR, et al. The interplay of autophagy and non-apoptotic cell death pathways. Int Rev Cell Mol Biol. 2020;352:159-187. 【3】Loveless R,et al. Pyroptosis at the forefront of anticancer immunity. J Exp Clin Cancer Res. 2021 Aug 24;40(1):264. 【4】Si Ming Man, et al. Molecular mechanisms and functions of pyroptosis, inflammatory caspases and inflammasomes in infectious diseases.Immunol Rev. 2017 May;277(1):61-75. 【5】Del Re DP, et al. Fundamental Mechanisms of Regulated Cell Death and Implications for Heart Disease. Physiol Rev. 2019 Oct 1;99(4):1765-1817. 【6】Yu P, et al. Pyroptosis: mechanisms and diseases. Signal Transduct Target Ther. 2021 Mar 29;6(1):128. 【7】Van Opdenbosch N, et al. Caspases in Cell Death, Inflammation, and Disease. Immunity. 2019 Jun 18;50(6):1352-1364. 【8】Rathinam V A K, et al. Regulation of inflammasome signaling[J]. Nature immunology, 2012, 13(4): 333-342. 【9】Wei X, et al. Role of pyroptosis in inflammation and cancer. Cell Mol Immunol. 2022 Sep;19(9):971-992. 【10】Wu Y, et al. Caspase-4/11-Mediated Pulmonary Artery Endothelial Cell Pyroptosis Contributes to Pulmonary Arterial Hypertension. Hypertension. 2022 Mar;79(3):536-548. 【11】Wang Y, et al. Chemotherapy drugs induce pyroptosis through Caspase-3 cleavage of a gasdermin. Nature. 2017 Jul 6;547(7661):99-103. 【12】Jiang M, et al. The caspase-3/GSDME signal pathway as a switch between apoptosis and pyroptosis in cancer. Cell Death Discov. 2020 Oct 28;6:112. 【13】Sheng M, et al. Caspase-6/NR4A1/SOX9 signaling axis regulates hepatic inflammation and pyroptosis in ischemia-stressed fatty liver. Cell Death Discov. 2023 Mar 28;9(1):106. 【14】Fritsch M, et al. Caspase-8 is the molecular switch for apoptosis, necroptosis and pyroptosis. Nature. 2019 Nov;575(7784):683-687 【15】Zheng Z, et al. The Lysosomal Rag-Ragulator Complex Licenses RIPK1 and Caspase-8-mediated Pyroptosis by Yersinia. Science. 2021 Jun 25;372(6549):eabg0269. 【16】Li T, et al. Aloe-Emodin Induces Mitochondrial Dysfunction and Pyroptosis by Activation of the Caspase-9/3/Gasdermin E Axis in HeLa Cells. Front Pharmacol. 2022 May 17;13:854526. 【17】Ai YL, et al. Mannose antagonizes GSDME-mediated pyroptosis through AMPK activated by metabolite GlcNAc-6P. Cell Res. 2023 Jul 17. 【18】Hu JJ, et al. FDA-approved disulfiram inhibits pyroptosis by blocking gasdermin D pore formation. Nat Immunol. 2020 Jul;21(7):736-745.、 【19】Kucia M, et al. An evidence that SARS-Cov-2/COVID-19 spike protein (SP) damages hematopoietic stem/progenitor cells in the mechanism of pyroptosis in Nlrp3 inflammasome-dependent manner. Leukemia. 2021 Oct;35(10):3026-3029. 8_ZtlMwJL9IycJdmiaQcfGKbCyCtNXUg.jpg |
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