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Wnt/β-catenin通路的激活途徑在腫瘤研究的應(yīng)用 - MedChemExpress
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提到 EMT，大多小伙伴們都會(huì)立刻想到腫瘤，我們常說，腫瘤具有 EMT 特性，但上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化 (EMT) 也是細(xì)胞形態(tài)發(fā)生過程中不可或缺的機(jī)制，因?yàn)闆]有間充質(zhì)細(xì)胞，就永遠(yuǎn)無法形成組織和器官[1]。 EMT 過程描述了靜止上皮細(xì)胞向間充質(zhì)、運(yùn)動(dòng)表型的分化，最初在發(fā)育早期觀察到[1]。后來人們發(fā)現(xiàn) EMT 不僅對(duì)于發(fā)育和傷口愈合至關(guān)重要，而且代表了原發(fā)性腫瘤形成和轉(zhuǎn)移的一個(gè)顯著特性[2]。 圖 1. 上皮細(xì)胞可塑性的循環(huán)及誘導(dǎo)細(xì)胞 EMT 發(fā)生[1]。 EMT 過程可促進(jìn)癌癥干細(xì)胞樣，免疫逃逸，多重抵抗，侵襲性表型，介導(dǎo)癌細(xì)胞的可塑性，允許其持續(xù)和不可逆地適應(yīng)不斷變化的條件，與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移、耐藥及免疫逃逸密不可分[3][4][5]。 EMT 受多種信號(hào)通路調(diào)節(jié)，例如 TGF-β、Wnt/β-catenin、Hedgehog 和 Notch 信號(hào)通路，這些途徑通過刺激 Snail、Twist 和 ZEB1/2 等轉(zhuǎn)錄因子來觸發(fā) EMT。在所有信號(hào)通路中，Wnt/β-catenin 通路在 EMT 的調(diào)控中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[6]。 ▐ Wnt/β-catenin 的激活誘發(fā) EMT 正常情況下，Wnt/β-catenin 信號(hào)通路的負(fù)調(diào)控因子，如結(jié)腸腺瘤性息肉病蛋白(APC)、 糖原合成激酶３蛋白 (GSK-3) 和軸蛋白（Axin）等可與 β-catenin 結(jié)合形成復(fù)合物從而發(fā)生磷酸化，并進(jìn)一步降解[7]。 圖 2. 受抑制的 Wnt 信號(hào)級(jí)聯(lián)[7]。 然而在多種癌癥細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)這些 Wnt/β-catenin 通路負(fù)調(diào)控因子的基因發(fā)生突變和缺失，β-catenin 在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)大量聚集隨后轉(zhuǎn)移至核內(nèi)與 T 細(xì)胞因子/淋巴增強(qiáng)因子 (Tcellfactor/Lymphoid enhancing factor, TCF/LEF) 等轉(zhuǎn)錄因子形成復(fù)合物，激活下游靶基因推動(dòng)細(xì)胞周期發(fā)展或產(chǎn)生異常蛋白質(zhì)，誘導(dǎo) EMT，使細(xì)胞發(fā)生癌變[7]。 ▐ Wnt 通路的激活途徑 Wnt 的激活是通過不同的 Wnt-蛋白質(zhì)配體結(jié)合到 Frizzled 家族細(xì)胞表面受體，從而傳遞生物學(xué)信號(hào)至細(xì)胞內(nèi)，包括三種途徑[8]： (1) 經(jīng)典 Wnt/β-catenin 途徑：Wnt 基因在腫瘤細(xì)胞中被異常激活，磷酸化激活胞質(zhì)內(nèi)的 Dsh 蛋白，抑制 GSK3β/APC/Axin 復(fù)合物中的關(guān)鍵成分 GSK3β 活性，阻止 GSK3β 對(duì) β-catenin 的磷酸化與泛素化，降低了 β-catenin 的磷酸化降解[9]。胞質(zhì)中聚集增多的 β-catenin 轉(zhuǎn)進(jìn)入細(xì)胞核，與核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子 TCF/LEF 相互作用，從而影響細(xì)胞粘附、組織形態(tài)發(fā)生和腫瘤發(fā)展[10]。 圖 3. 經(jīng)典 Wnt/β-catenin (A) 和非經(jīng)典 Wnt/PCP 信號(hào)途徑 (B)[7]。 (2) 非經(jīng)典 Wnt/PCP 途徑：一方面，F(xiàn)z 受體結(jié)合 Wnt 配體并使 Dvl 磷酸化。另一方面，Smurf 泛素化 Prickle（一種通常抑制 Wnt/PCP 信號(hào)傳導(dǎo)的蛋白質(zhì)）。Prickle 的分解使 Dvl 能夠與 DAAM 結(jié)合，激活 Rac1、Profilin 和 RhoA。Rac1 激活 JNK，從而磷酸化 c-Jun 和 CapZIP。然后 c-Jun 進(jìn)入細(xì)胞核刺激基因轉(zhuǎn)錄。而 RhoA 激活 DIA1 和 ROCK，后者激活 MRLC。CapZIP、MRLC、DIA1 和 Profilin 都會(huì)刺激肌動(dòng)蛋白聚合，進(jìn)而影響細(xì)胞極性和遷移[7]。 (3) 非經(jīng)典 Wnt/Ca2+ 途徑：Wnt 與 Fz 受體結(jié)合導(dǎo)致 G 蛋白介導(dǎo)的 PLC 激活，刺激 Ca2+ 釋放，DAG 與 Ca2+ 一起激活蛋白激酶 C (PKC) 以刺激細(xì) Cdc 42，從而導(dǎo)致肌動(dòng)蛋白聚合，從而促進(jìn)細(xì)胞極化和遷移。同時(shí)，IP3 與 InsP3R 結(jié)合導(dǎo)致胞質(zhì) Ca2+ 增加，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶激活活化 T 細(xì)胞的核因子 (NFAT)，從而引起基因轉(zhuǎn)錄[7]。 圖 4. 非經(jīng)典 Wnt/Ca2+ 途徑[7]。 大量研究表明，Wnt/β-catenin 信號(hào)通路的失調(diào)會(huì)導(dǎo)致 EMT，而 Wnt/β-catenin 的調(diào)控又有誰(shuí)在參與呢？ ▐ miRNA 靶向 Wnt/β-catenin 來調(diào)節(jié) EMT Wnt/β-catenin 信號(hào)傳導(dǎo)激活的核心是 β-catenin 在細(xì)胞質(zhì)中的積累。因此，針對(duì) β-catenin 的 miRNA 可能通過靶向 Wnt 信號(hào)通路或其下游轉(zhuǎn)錄因子來抑制 EMT。 今年 8 月，Dongsheng Zhu 等人揭示了miR-199b-3p在骨肉瘤 (OS) 的形成和進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。miR-199b-3p 可與 CCDC88A 的 3' 非翻譯區(qū) (UTR) 結(jié)合，下調(diào) CCDC88A 的表達(dá)水平，抑制 EMT 和 Wnt/β-catenin 信號(hào)通路，從而介導(dǎo)其對(duì) OS 細(xì)胞增殖和侵襲的抑瘤作用[11]。 圖 5. miR-199b-3p/CCDC88A 軸在體外通過 Wnt/β-catenin 通路和 EMT 過程調(diào)節(jié) OS 細(xì)胞的惡性行為[11]。 此外，Ling 等人的研究證明 miR-145 通過靶向 Oct4 使 Wnt/β-catenin 信號(hào)通路失活來抑制肺癌細(xì)胞中的 EMT[12]。miR-33b 還與 ZEB1 的 3′-UTR 結(jié)合并抑制肺腺癌細(xì)胞中的 ZEB1 表達(dá)，從而阻斷 Wnt/β-catenin 信號(hào)傳導(dǎo)并在體外和體內(nèi)抑制腫瘤生長(zhǎng)和 EMT 發(fā)生[13]。 ▐ WNT3A–RIP1–β-catenin 通路誘導(dǎo) EMT 2023 年 7 月，A-Ram Kang 等人發(fā)現(xiàn) 了 RIP1 在控制 WNT/β-catenin 經(jīng)典信號(hào)傳導(dǎo)以增強(qiáng)結(jié)直腸癌 (CRC) 轉(zhuǎn)移方面的新潛在作用[14]。 在沒有 WNT 配體的情況下，磷酸化 β-catenin 被 β-TrCP 識(shí)別并結(jié)合。β-catenin 的泛素化、cIAP1/2 調(diào)節(jié) RIP1 泛素化，進(jìn)而降解 β-catenin 蛋白。 而 WNT3A 的處理誘導(dǎo) cIAP1/2 降解，消除了 β-TrCP 向 β-catenin 的募集，并依次阻斷 β-catenin 泛素化。RIP1 和 β-catenin 相互結(jié)合并穩(wěn)定， RIP1 和 β-catenin 的這種結(jié)合也會(huì)刺激 β-catenin-β-TrCP 復(fù)合物的解離 (但不改變 β-catenin 和 β-TrCP 的蛋白水平)，抑制 β-catenin 的泛素化，進(jìn)而刺激 EMT 誘導(dǎo)，增強(qiáng) CRC 細(xì)胞的體外遷移和侵襲能力[14]。 圖 6. RIP1 在 CRC 轉(zhuǎn)移中的作用模型[14]。 此外，許多致癌信號(hào)，如受體酪氨酸激酶 (RTKs) 家族、PI(3)K/Akt, MAPK 等可抑制 GSK-3β 活性，促使 β-catenin 的大量積累，觸發(fā)細(xì)胞遷移和 EMT[15]。Wnt 家族會(huì)與 Ras/Raf/MEK/ERK，TGFβ/Smad 等通路產(chǎn)生 Crosstalk，相互影響協(xié)作調(diào)控與細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)的基因，共同參與調(diào)解腫瘤細(xì)胞 EMT 過程。 還有許多蛋白靶點(diǎn)通過參與調(diào)控 Wnt/β-catenin 而影響腫瘤細(xì)胞 EMT 過程。如 TAMs 分泌的白細(xì)胞介素-1β 通過磷酸化 GSK3β 在結(jié)腸癌細(xì)胞中增加 β-catenin 的可用性，阻礙 β-catenin 破壞復(fù)合體的功能[16]。MRGBP 通過 DKK1/Wnt/β-catenin 和 NF-κB/p65 通路介導(dǎo) EMT 促進(jìn)結(jié)直腸癌的進(jìn)展等[17]。 本期小 M 為大家介紹了激活 Wnt/β-catenin 通路會(huì)誘發(fā)腫瘤 EMT 的產(chǎn)生，Wnt 通路的激活途徑以及 Wnt/β-catenin 通路的相關(guān)調(diào)控。細(xì)胞的動(dòng)態(tài)可塑性的調(diào)控也是研究者們尋求疾病治愈方法的重要突破點(diǎn)，涉及相關(guān)課題的小伙伴們可以點(diǎn)贊收藏喔~ MCE的所有產(chǎn)品僅用作科學(xué)研究或藥證申報(bào)，我們不為任何個(gè)人用途提供產(chǎn)品和服務(wù)。 參考文獻(xiàn)： [1] Thiery JP, et al. Complex networks orchestrate epithelial-mesenchymal transitions. Nat Rev Mol Cell Biol. 2006 Feb, 7(2):131-42. [2] Bakir B, et al. EMT, MET, Plasticity, and Tumor Metastasis. Trends Cell Biol. 2020 Oct, 30(10):764-776. [3] Yeung KT, et al. Epithelial-mesenchymal transition in tumor metastasis. Mol Oncol. 2017 Jan, 11(1): 28-39. [4] Brabletz S, et al. Dynamic EMT: a multi-tool for tumor progression. EMBO J. 2021 Sep 15, 40(18): e108647. [5] Hay ED. An overview of epithelio-mesenchymal transformation. Acta Anat (Basel). 1995, 154(1): 8-20. [6] Lei Y, et al. MicroRNAs target the Wnt/β‑catenin signaling pathway to regulate epithelial‑mesenchymal transition in cancer (Review). Oncol Rep. 2020 Oct, 44(4): 1299-1313. [7] Qin K, et al. Canonical and noncanonical Wnt signaling: Multilayered mediators, signaling mechanisms and major signaling crosstalk. Genes Dis. 2023 Mar 24, 11(1): 103-134. [8] Buyuk B, et al. Epithelial-to-Mesenchymal Transition Signaling Pathways Responsible for Breast Cancer Metastasis. Cell Mol Bioeng. 2021 Sep 2, 15(1): 1-13. [9] Yu F, et al. 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Dual regulation of Snail by GSK-3β-mediated phosphorylation in control of epithelial–mesenchymal transition. Nat Cell Biol. 2004, 6: 931-940. [16] Kaler P, et al. Macrophage-derived IL-1beta stimulates Wnt signaling and growth of colon cancer cells: a crosstalk interrupted by vitamin D3. Oncogene. 2009 Nov 5, 28(44): 3892-3902. [17] Long X, et al. MRGBP promotes colorectal cancer metastasis via DKK1/Wnt/β-catenin and NF-kB/p65 pathways mediated EMT. Exp Cell Res. 2022 Dec 1, 421(1): 113375. |
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