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科研戰(zhàn)神·王鐵蟲 (小有名氣)
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乙型病毒性肝炎動物模型
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乙型病毒性肝炎動物模型 乙型肝炎病毒( Hepatitis B virus，HBV) 感染是影響人類健康的重要問題，據(jù)WHO報道，全球約2.4 億人為慢性HBV 感染者。2006 年全國乙型肝炎流行病學調(diào)查顯示我國一般人群HBsAg攜帶率為 7.18%，乙肝病毒攜帶者約有9000萬人。動物模型對于了解HBV感染的病理生理學、病毒復制的相關(guān)機制以及該過程中發(fā)生的肝細胞損傷、肝纖維化，藥物療效評價等有重要意義。 動物的選擇 黑猩猩、樹鼩、小鼠、鴨。 造模方法 一、靈長類動物模型 黑猩猩等靈長類動物是除人類外唯一具有HBV免疫活性的天然宿主。黑猩猩注射來自人類HBV攜帶者的血清，可誘導其發(fā)生與人類急性乙肝類似的免疫反應，黑猩猩也可以發(fā)生HBV慢性感染，但其程度要比人類輕得多。 優(yōu)缺點：黑猩猩是目前研究HBV感染、免疫應答對病原體清除機制和疫苗評價等最為理想的模型。但由于受黑猩猩體型較大、價格昂貴、研究隊列小、倫理問題的制約，限制了其作為HBV動物模型的應用。 二、樹鼩模型 樹鼩是目前除黑猩猩以外,唯一能感染HBV和HCV的實驗動物。用HBV感染新生樹鼩后可觀察到慢性肝炎癥狀。 缺點：目前樹鼩非純系動物，個體差異較大，且樹鼩 HBV 的總體感染率尚較低，HBV的復制及表達水平不高，制約了其在研究中的應用。 三、鼠類模型 1 轉(zhuǎn)基因小鼠模型 造模方法1：研究者應用末端冗余的1.3 HBV-DNA構(gòu)建的轉(zhuǎn)基因小鼠，其可以產(chǎn)生高水平的病毒顆粒，將轉(zhuǎn)基因小鼠產(chǎn)生的病毒接種于黑猩猩體內(nèi)證實其有感染性。 造模方法2：研究者在重癥聯(lián)合免疫缺陷小鼠基礎(chǔ)上建立了帶有HBV的轉(zhuǎn)基因小鼠，病毒可在小鼠體內(nèi)持續(xù)復制和表達，在過繼同系小鼠的脾細胞后，可觀察到肝臟及血清中病毒被清除，并發(fā)展為慢性肝炎。 缺點：由于小鼠缺乏HBV特異性受體，HBV無法進入小鼠肝細胞，研究人員因此不能研究HBV感染的步驟，且在HBV轉(zhuǎn)基因小鼠的肝臟中未檢測到環(huán)狀DNA，無法完全模擬HBV在人體內(nèi)的復制過程。 2 人源化小鼠模型 Trimera 小鼠模型：研究者用射線輻射處理BALB/c小鼠后注射SCID / NOD小鼠的骨髓細胞，再于其腎被膜下植入外源性HBV 感染的人肝活體組織，移植后 1 個月 85％的小鼠觀察到 HBV 感染，病毒血癥持續(xù)約 20d。 缺點：該模型移植到腎被膜下的人肝細胞存活較少，維持活性時間短，且建模相對復雜。 NOD / SCID 小鼠模型：研究者將原代人類肝細胞移植在 NOD / SClD 小鼠腎囊內(nèi)，應用 c-Met激動性抗體促進移植的人肝細胞生長，然后接種HBV，可觀察到高拷貝的HBV-DNA。同時研究者對感染 HBV 的小鼠注射來自黑猩猩的 HDV 陽性血清，后小鼠血清可檢測到 HDV-RNA 并且保持至少 4 周。 該小鼠模型為研究 HDW 生命周期以及HBV、HDV重疊感染提供了可能。 3 移植人肝組織的小鼠模型 將人原代肝細胞或肝組織移植于鼠可建立移植人肝組織的小鼠模型。常用的小鼠模型為HBV三聚體小鼠模型。該模型首先對BALB/c鼠進行全身致命性照射以去除正常小鼠的免疫系統(tǒng)，然后用SCID小鼠骨髓細胞進行免疫重構(gòu)，最后將已經(jīng)感染了HBV的人肝細胞移植到鼠肝內(nèi)。大約80％的鼠出現(xiàn)病毒血癥。盡管血漿中病毒滴度比較低，維持時間僅20 d，但短期觀察抗病毒的療效仍是可行的。 四、鴨 鴨肝炎模型是目前使用較多的動物模型。雛鴨感染DHBV后可維持長期病毒血癥而無明顯的自然轉(zhuǎn)陰現(xiàn)象，該模型建立方便穩(wěn)定，是目前篩選和評價抗HBV藥物的重要動物模型，可作為抗病毒藥物臨床前評價的工具，研究藥物的藥效、藥物動力學及毒理學，也可用于評價免疫治療的療效。國外多用北京鴨或康貝爾鴨，國內(nèi)目前選用北京鴨、重慶麻鴨與廣州麻鴨等先天與后天HBV感染模型。 由于鴨對DHBV先天免疫耐受，因此無免疫因素的影響，可直接觀察藥物對DHBV的抑制作用，完全可用于抗乙肝病毒藥物的篩選。但DHBV屬禽類嗜肝病毒，與人HBV在結(jié)構(gòu)上有較大差別(如DHBV無X基因)，且鴨在生物進化上與人類相差較遠，所以經(jīng)鴨模型評價的藥物能否直接用于人體還有待進一步研究。 總結(jié) 實驗動物的選擇非常關(guān)鍵，盡可能地研究選擇與人體環(huán)境相似的實驗動物模型，仍是今后這方面研究的重點與難點。無論是非人靈長類實驗動物模型，還是簡單、易得的其他小動物模型，作為有實驗價值的HBV感染動物模型，都必須滿足2個條件：一是高水平的HBV基因表達及復制，二是伴有持續(xù)性病毒復制和基因表達的慢性HBV感染。目前用于乙型肝炎相關(guān)研究的動物模型主要存在的問題是未能建立起在生物學分類上與人類相近，并具有感染率高、感染維持時間長、感染后肝組織的病理改變類似人乙型肝炎改變的經(jīng)濟適用的動物模型。由于HBV以外的其他嗜肝病毒在結(jié)構(gòu)和生物學功能上與人HBV有一定差異，因此應用這些嗜肝病毒相關(guān)的動物模型進行人HBV感染、復制和藥物治療等研究時受到一定程度的限制�？偟膩碚f，建立對人HBV易感并具有與人感染HBV后相同或相似的肝臟病理改變及疾病轉(zhuǎn)歸的動物模型，將能極大地促進人類攻克乙型肝炎的進程。 |
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