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泛凋亡 : 具有焦亡、凋亡和壞死性凋亡特征的新型死亡方式 - MedChemExpress
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在所有提出的程序性細(xì)胞死亡 (PCD) 形式中，細(xì)胞焦亡、細(xì)胞凋亡和壞死性凋亡是最明確的，其復(fù)雜的分子機(jī)制負(fù)責(zé)細(xì)胞死亡的啟動(dòng)、轉(zhuǎn)導(dǎo)和執(zhí)行[1]。但實(shí)際上這三種途徑之間存在復(fù)雜的串?dāng)_。例如在無菌損傷和感染性疾病（例如甲型流感病毒 IAV 感染）中，研究人員觀察到所有三種 PCD 途徑的生化標(biāo)記物均被激活[1]。 2019 年，美國學(xué)者 Malireddi 將這種具有焦亡、凋亡和壞死性凋亡特征的新型死亡方式命名為泛凋亡，并提出先天性免疫傳感器 ZBP1 和 TAK1 激酶在泛凋亡小體復(fù)合物組裝的調(diào)控中發(fā)揮重要作用[2]。 泛凋亡(PANoptosis) 是由特定觸發(fā)器激活并 PANoptosome 復(fù)合物調(diào)節(jié)的炎癥性 PCD 途徑，其綜合了細(xì)胞焦亡、細(xì)胞凋亡和/或壞死性凋亡的關(guān)鍵特征，這也是 PANoptosis 術(shù)語中 “P” “A” 和 “N” 的來源，但其不能被細(xì)胞焦亡、凋亡和壞死性凋亡中任意一種死亡方式單獨(dú)表征[1]。 圖 1. 程序性細(xì)胞死亡的研究時(shí)間表和特征[1]。 細(xì)胞死亡對于機(jī)體正常發(fā)育和抵抗病原體入侵至關(guān)重要，是宿主應(yīng)對病原感染的一種防御手段。研究發(fā)現(xiàn)，IAV 感染后和 TAK1 活性喪失后會(huì)發(fā)生泛凋亡。此外，多種病原體如病毒、細(xì)菌、真菌，甚至寄生蟲，以及其他非感染性因素如腫瘤中的細(xì)胞因子，都可能引發(fā)宿主細(xì)胞的泛凋亡 (表 1)[3]。 表 1. 可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞焦亡、凋亡和壞死的病原體[3]。 多種蛋白質(zhì)可以形成調(diào)節(jié) PCD 的多蛋白復(fù)合物，其基于各種蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域之間的相互作用，可分為三類：傳感結(jié)構(gòu)域、組裝結(jié)構(gòu)域和催化結(jié)構(gòu)域[2]。 ▐ 泛凋亡小體: PANoptosome 泛凋亡受到上游感受器和分子信號的級聯(lián)調(diào)控，這些傳感器和級聯(lián)信號組裝成一種多聚體復(fù)合物，即泛凋亡小體 (PANoptosome)。PANoptosome 及其上游的感受器不僅是下游分子的激活平臺，也是 3 種 PCD 途徑的啟動(dòng)“總開關(guān)”[4][5]。 PANoptosome 小體作為一種分子支架，允許參與焦亡、細(xì)胞凋亡和/或壞死性凋亡的關(guān)鍵分子進(jìn)行耦聯(lián)和結(jié)合[1]。傳感器蛋白在感知到病原體成分后，會(huì)介導(dǎo) RIPK3、RIPK1、CASP8、FADD等蛋白組裝成 PANoptosome 復(fù)合體，從而誘導(dǎo) PANoptosis[2][6]。 構(gòu)成 PANoptosome 小體的蛋白質(zhì)通�？煞譃槿悾�(1) ZBP1 和 NLRP3 作為假定的 PAMP 和 DAMP 傳感器，(2) ASC 和 FADD 作為適配器，以及 (3) RIPK1、RIPK3 、CASP1 和 CASP8 作為催化效應(yīng)器[2]。 圖 2. PANoptosis 和 PANoptosome 形成[1]。 那么上游感受器如何特異性識別病原微生物感染以及這些成分之間相互作用的呢？其實(shí)這個(gè)的具體機(jī)制目前還是未知的。迄今為止，已經(jīng)明確的泛凋亡上游分子有三種，分別是 ZBP1、RIPK1 和 AIM2，它們可以感受特定刺激并觸發(fā)泛凋亡小體的組裝，形成三種具有不同傳感器和調(diào)節(jié)因子的泛凋亡小體，即 ZBP1-PANoptosomes、AIM2-PANoptosomes 和 RIPK1-PANoptosomes。此外，PANoptosome 的激活也會(huì)受到 TAK1、PSTPIP2、SHARPIN、HOIP、HOIL-1 和 A20 的抑制[6]。 圖 3. 泛凋亡小體及其通路[4]。 (1) ZBP1 泛凋亡小體：Z-DNA 結(jié)合蛋白 1 (ZBP1) 是一種先天免疫受體，被鑒定為甲型流感病毒（Influenza A virus，IAV）的感受器和 IAV 感染期間細(xì)胞死亡的主要調(diào)節(jié)因子。在 IAV 刺激下，ZBP1 作為特異的感受器被激活，進(jìn)而觸發(fā) PANoptosome 的組裝[7][8]。ZBP1-PANoptosis 形成后，可以啟動(dòng)由焦亡、凋亡和壞死性凋亡成分組成的泛凋亡，最終導(dǎo)致溶解性炎癥細(xì)胞死亡，其特征是 Caspase-1、Caspase-3、Caspase-8 的激活和 MLKL 的磷酸化[9]。 (2) RIPK1 泛凋亡小體：RIPK1 介導(dǎo)的泛凋亡小體主要由 RIPK1、ASC、Caspase-1、Caspase-8 和死亡相關(guān)結(jié)構(gòu)域蛋白（fas-associated protein with death domain，F(xiàn)ADD）構(gòu)成，最早由 Malireddi 教授團(tuán)隊(duì)提出。該團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn) TAK1 可作為 RIPK1-PANoptosome 的調(diào)控主開關(guān)，因?yàn)?TAK1 基因的缺失或者功能失活可以觸發(fā) RIPK1-PANoptosome 的組裝。然而，后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，TAK1 的缺乏同樣可以誘導(dǎo) RIPK1 非依賴的泛凋亡通路的激活，后者主要由 RIPK3-MLKL 介導(dǎo)。 (3) AIM2 泛凋亡小體：其組成分子包括 AIM2、ZBP1、pyrin、ASC、Caspase-1、Caspase-8、RIPK1、RIPK3 和 FADD[10]。AIM2 炎性小體可感知雙鏈 DNA，AIM2 調(diào)節(jié)先天免疫傳感器 Pyrin 和 ZBP1 來驅(qū)動(dòng)炎癥信號傳導(dǎo)和炎癥細(xì)胞泛凋亡，在人類的正常發(fā)育、傳染性疾病、炎癥和腫瘤方面發(fā)揮重要作用。 說了這么多，這種 “三合一” 的復(fù)雜細(xì)胞死亡方式，又該如何研究及檢測的呢？ 首先咱們來說檢測，由于泛凋亡綜合了細(xì)胞焦亡、細(xì)胞凋亡和/或壞死性凋亡的關(guān)鍵特征，因此在進(jìn)行相關(guān)檢測時(shí)三方面缺一不可！ 之前小 M 也為大家整理過相關(guān)的檢測方法，那么本期僅做整理，不再詳述。 泛凋亡檢測方法及指標(biāo)！ （1） 觀察細(xì)胞形態(tài)：細(xì)胞焦亡引起細(xì)胞質(zhì)腫脹和膜破裂；凋亡主要形態(tài)學(xué)特征包括染色質(zhì)固縮、DNA 片段化、細(xì)胞膜起泡、細(xì)胞皺縮、凋亡小體的形成等。 （2） 檢測不同 PCD 的關(guān)鍵蛋白：焦亡相關(guān)：Caspase-1、Caspase-3、Gasdermins、AIM2/Pyrin/NLRP3 等；凋亡相關(guān)：Caspase-3、Caspase-7、Caspase-8、PARP、Bax/Bcl 等；壞死性凋亡相關(guān)：MLKL、RIPK1、RIPK3、ZBP1 等。 （3） 其他指標(biāo)檢測：Annexin V-FITC 和 PI 聯(lián)合染色；TUNEL 法；JC-1 檢測；ELISA 檢測炎癥因子的釋放；免疫印跡、流式等技術(shù)檢測炎性小體 NLRP3 的表達(dá)和 Caspase-1 的活化情況。 ▐ 文獻(xiàn)案例解讀（IF=39.3）： 近期，Jin-Fei Lin 等人發(fā)現(xiàn)磷酸化的 NFS1 可通過預(yù)防 PANoptosis 以削弱結(jié)直腸癌的 Oxaliplatin 敏感性[11]。 作者使用基于體內(nèi)代謝酶基因的 (CRISPR)-Cas9 文庫篩選，發(fā)現(xiàn) NFS1 的缺失顯著增強(qiáng)了 CRC 細(xì)胞對奧沙利鉑的敏感性。體外和體內(nèi)結(jié)果表明，NFS1 缺陷與 Oxaliplatin 協(xié)同作用，通過增加細(xì)胞內(nèi)活性氧 (ROS) 水平，引發(fā)泛凋亡。 圖 4. 磷酸化的 NFS1 通過降低 ROS 水平來減弱鉑基化學(xué)敏感性，從而防止 PANoptosis[11]。 為了研究發(fā)生的細(xì)胞死亡類型，使用常見細(xì)胞死亡途徑的多種抑制劑并結(jié)合光鏡觀察細(xì)胞形態(tài)、YP1/PI 染色、流式檢測細(xì)胞死亡等進(jìn)行檢測。結(jié)果表明，焦亡 (GSDME) 抑制劑 Disulfiram 和自噬抑制劑 3-methyladenine 無顯著作用，而凋亡抑制劑 Z-VAD-FMK 、壞死性凋亡抑制劑 Necrostatin-1 、鐵死亡抑制劑 Ferrostatin-1 、焦亡 (GSDME) 抑制劑 Ac-DMPD/DMLD-CMK 逆轉(zhuǎn)（但不能完全恢復(fù)）Oxaliplatin 治療下由 NFS1 缺乏引起的細(xì)胞活力降低和細(xì)胞毒性增強(qiáng) (圖 5)。 圖 5. Oxaliplatin 聯(lián)合多種抑制劑的細(xì)胞活力及毒性測定[11]。 a-b: 對照和 NFS1 敲低 HCT116 細(xì)胞的細(xì)胞活力 (a) 和細(xì)胞毒性 (b) 評估; c-d: 對照和 NFS1 敲低 DLD1 細(xì)胞活力 (c) 和細(xì)胞毒性 (d) 評估。 為了進(jìn)一步證實(shí) PANoptosis 的發(fā)生，作者發(fā)現(xiàn) NFS1 敲低聯(lián)合 Oxaliplatin 治療顯著增加了死亡細(xì)胞的數(shù)量，包括指示細(xì)胞凋亡或壞死性凋亡的 YP1 陽性細(xì)胞和指示細(xì)胞壞死性凋亡、細(xì)胞焦亡或鐵死亡的 PI 陽性細(xì)胞 (圖 6: 左圖, a-b 和右圖 a-b)。 對 HCT116 細(xì)胞的分析還表明，聯(lián)合組中從質(zhì)膜出現(xiàn)的大氣泡數(shù)量明顯高于陰性對照組、NFS1 敲低組和 Oxaliplatin 治療組，這表明細(xì)胞焦亡的發(fā)生 (圖 6: 左圖, a)。此外，NFS1 耗竭后進(jìn)行 Oxaliplatin 治療定量增加了早期/晚期凋亡細(xì)胞的數(shù)量，并顯著減少了活細(xì)胞的數(shù)量 (圖 6: 左圖, c-d 和右圖 c-d)。此外，在 NFS1 敲低組和 Oxaliplatin 治療組中檢測到的脂質(zhì) ROS 含量高于對照組。這種增加在聯(lián)合組中更為明顯，表明鐵死亡的發(fā)生 (圖 6: 左圖, e 和右圖 e-f)。因此，這些數(shù)據(jù)表明 NFS1 缺陷與 Oxaliplatin 聯(lián)合有助于 PANoptosis 的激活。 圖 6. NFS1 缺陷與 Oxaliplatin 治療協(xié)同作用，誘導(dǎo) PANoptosis[11]。 此外，作者評估了 Oxaliplatin 治療下 NFS1 缺陷誘導(dǎo) PANoptosis 的具體機(jī)制。總之，Oxaliplatin 介導(dǎo)的氧化應(yīng)激可增強(qiáng) NFS1 的絲氨酸磷酸化水平，并且 NFS1 以 S293 磷酸化依賴性方式阻止 Oxaliplatin 治療下 PANoptosis 的激活。 本期小 M 為大家介紹了細(xì)胞死亡的新姿勢：泛凋亡 (PANopotosis)，一種炎癥性細(xì)胞程序死亡途徑。三種重要的泛凋亡小體 ZBP1-PANoptosomes、AIM2-PANoptosomes 和 RIPK1-PANoptosomes 在其中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，此外，小 M 為大家介紹了泛凋亡的檢測指標(biāo)，并通過文獻(xiàn)案例進(jìn)一步詳述。希望大家能夠有所收獲喔~ MCE的所有產(chǎn)品僅用作科學(xué)研究或藥證申報(bào)，我們不為任何個(gè)人用途提供產(chǎn)品和服務(wù)。 參考文獻(xiàn)： [1] Wang Y, et al. From pyroptosis, apoptosis and necroptosis to PANoptosis: A mechanistic compendium of programmed cell death pathways. Comput Struct Biotechnol J. 2021 Aug 3;19:4641-4657. [2] Malireddi RKS, et al. ZBP1 and TAK1: Master Regulators of NLRP3 Inflammasome/Pyroptosis, Apoptosis, and Necroptosis (PAN-optosis). Front Cell Infect Microbiol. 2019 Nov 26;9:406. [3] Zhu P, et al. Advances in mechanism and regulation of PANoptosis: Prospects in disease treatment. Front Immunol. 2023 Feb 9;14:1120034. [4] Pengyue Zhao, et al. Research progress on the role of PANoptosis in human diseases. August 2022Zhonghua Yi Xue Za Zhi 102(32):2549-2554. [5] Christgen S, et al. Identification of the PANoptosome: A Molecular Platform Triggering Pyroptosis, Apoptosis, and Necroptosis (PANoptosis). Front Cell Infect Microbiol. 2020 May 29;10:237. [6] Samir P, et al. The PANoptosome: A Deadly Protein Complex Driving Pyroptosis, Apoptosis, and Necroptosis (PANoptosis). Front Cell Infect Microbiol. 2020 Jun 3;10:238. [7] Gullett JM, et al. It's All in the PAN: Crosstalk, Plasticity, Redundancies, Switches, and Interconnectedness Encompassed by PANoptosis Underlying the Totality of Cell Death-Associated Biological Effects. Cells. 2022 Apr 29;11(9):1495. [8] Zheng M, et al. Newly Identified Function of Caspase-6 in ZBP1-mediated Innate Immune Responses, NLRP3 Inflammasome Activation, PANoptosis, and Host Defense. J Cell Immunol. 2020;2(6):341-347. [9] Zheng M, et al. The regulation of the ZBP1-NLRP3 inflammasome and its implications in pyroptosis, apoptosis, and necroptosis (PANoptosis). Immunol Rev. 2020 Sep;297(1):26-38. [10] Lee S, et al. AIM2 forms a complex with pyrin and ZBP1 to drive PANoptosis and host defence. Nature. 2021 Sep;597(7876):415-419. [11] Lin JF, et al. Phosphorylated NFS1 weakens oxaliplatin-based chemosensitivity of colorectal cancer by preventing PANoptosis. Signal Transduct Target Ther. 2022 Feb 28;7(1):54. |
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