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動物模型 | 高尿酸血癥動物模型的構(gòu)建
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高尿酸血癥（hyperuricemia,HUA）是一種遍及全球的代謝性疾病，全球發(fā)病率為5％～25％，我國發(fā)病率估計(jì)已超過10％。HUA已經(jīng)成為高血壓、高血脂、高血糖“三高” 之后的第四高，嚴(yán)重危害人類健康。 HUA已經(jīng)成為危害人民健康的常見病理表現(xiàn)，研究HUA的發(fā)病機(jī)制和防治藥物是醫(yī)藥科學(xué)發(fā)展的重要任務(wù)。人類在進(jìn)化過程中失去了尿酸酶，尿酸成為人類嘌呤類物質(zhì)的最終代謝產(chǎn)物。而在常用的實(shí)驗(yàn)動物體內(nèi)，依然保持著尿酸酶，可以直接將尿酸代謝為尿囊素而排泄。因此，常用實(shí)驗(yàn)動物一般不會出現(xiàn)HUA，這也是制備HUA 實(shí)驗(yàn)動物模型的難點(diǎn)所在。 目前，現(xiàn)有的HUA模型理論和技術(shù)趨于成熟，已在嚙齒類，靈長類，禽類，鳥類和魚類等機(jī)體上成功構(gòu)建HUA模型，并根據(jù)HUA病理機(jī)制不同構(gòu)建出不同類型的HUA模型，但存在模型不穩(wěn)定、死亡率高、并發(fā)癥嚴(yán)重、個體差異大等缺點(diǎn)，因此，建立穩(wěn)定且能夠反映臨床病理特征的HUA動物模型具有重要意義。 動物的選擇 主要選擇嚙齒類動物，其中大鼠是主要的實(shí)驗(yàn)動物。 造模方法 根據(jù)HUA的形成機(jī)制，制備HUA動物模型主要有四種方法：增加尿酸來源；抑制尿酸排泄；抑制尿酸代謝；綜合因素。 一、增加尿酸來源制備動物模型 1、尿酸法 造模方法：給小鼠腹腔注射尿酸（0.125～0.5g/kg），制備急性HUA模型。以0.25g/kg注射劑量造模效果最好，在注射10min后血尿酸水平最高，維持4h以上。性別對該模型小鼠血清尿酸水平無影響，老年小鼠比青年小鼠更易構(gòu)建HUA模型。 2、次黃嘌呤法 造模方法：小鼠一次性腹腔注射給予次黃嘌呤（0.1～ 1g/kg）造模，2h、4h、8h測血清尿酸，尿酸濃度值顯著升高。 二、抑制尿酸排泄制備動物模型 造模方法：腺嘌呤（10g/L）加乙胺丁醇（25g/L）連續(xù) 21d大鼠灌胃給藥。造模第1周，模型組出現(xiàn)脫毛，活動減少等現(xiàn)象，第3周，體質(zhì)量相比對照組明顯下降，尿酸、Cr 和BUN水平顯著升高，腎小球體積增大，出現(xiàn)空泡樣，腎小管蛋白質(zhì)滲出。 三、抑制尿酸代謝制備動物模型 造模方法：大鼠一次性腹腔注射氧嗪酸鉀（0.1～0.6g/kg） 制備急性HUA模型。 四、綜合因素模型 造模方法：分別用酵母（30g/kg）、次黃嘌呤（１g/kg）、氧嗪酸鉀（0.25g/kg）、腺嘌呤（0.1g/kg） 加乙胺丁醇（0.25g/kg）4種造模方式，連續(xù)14d灌胃給藥，模型組尿酸值均顯著升高，其中以氧嗪酸鉀造模效果最顯著，升高108%。 目前造模方法多采用尿酸酶抑制劑氧嗪酸鉀加尿酸前體物等聯(lián)合給藥，這類方法較穩(wěn)定，能長期實(shí)驗(yàn)，對動物機(jī)體損害小。還有通過基因改造制備動物模型，因?yàn)閮r格較高，周期長，現(xiàn)在在摸索過程中。 總結(jié) HUA動物造模后往往會出現(xiàn)不同程度的腎臟損傷，這種損傷是由HUA導(dǎo)致的并發(fā)癥還是造模劑的副作用還需進(jìn)一步考察。 人類HUA 80%為多基因遺傳病，受遺傳因素影響，與環(huán)境和生活方式相關(guān)，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛣t發(fā)病原因單一，不能完全模仿人類發(fā)病機(jī)制。但人類的病情遠(yuǎn)比動物模型復(fù)雜，尋找到科學(xué)、穩(wěn)定、可重復(fù)性高的造摸方法， 是我們不斷追求的目標(biāo)。 |
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