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jiangliqun木蟲(chóng) (著名寫(xiě)手)
農(nóng)民
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jiangliqun
木蟲(chóng) (著名寫(xiě)手)
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毒理數(shù)據(jù)查詢 大殺器：EMA-EPAR文件 CPDB數(shù)據(jù)庫(kù) https://files.toxplanet.com/cpdb/cpdb.htmlCPDB(Carcinogenic Potency Database，致癌性數(shù)據(jù)庫(kù))，由加利福尼亞大學(xué)和勞倫斯伯克利實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)，收錄了自1950年代以來(lái)進(jìn)行的6540項(xiàng)慢性、長(zhǎng)期動(dòng)物癌癥實(shí)驗(yàn)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)化分析，只提供1980~2011年間的信息，現(xiàn)已不再更新。CPDB收錄的毒理學(xué)數(shù)據(jù)（鼠傷寒沙門氏菌Ames試驗(yàn)結(jié)果、不同種屬動(dòng)物的TD50等）被各國(guó)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)廣泛認(rèn)可，可直接使用，一般選擇最低的TD50值進(jìn)行AI（Acceptable Intakes，可接受攝入量）值計(jì)算。 ATSDR數(shù)據(jù)庫(kù) https://www.atsdr.cdc.gov/toxprofiledocs/index.htmlATSDR(Agency for Toxic Substances and Disease Registry ) 是美國(guó)衛(wèi)生與公眾服務(wù)部下屬的一個(gè)聯(lián)邦公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)，總部設(shè)在喬治亞州亞特蘭大。該數(shù)據(jù)庫(kù)提供詳細(xì)的Tox profiles，該數(shù)據(jù)收載了較多的ICH Q3D 未收載的元素雜質(zhì)的毒性報(bào)告。如Zn, Al, Mn等，使用操作如下：（1）按首字母選擇（2）點(diǎn)擊（3）點(diǎn)擊后即可看到毒性數(shù)據(jù)報(bào)告，點(diǎn)擊PDF文件下載即可 TOXNET毒理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)5 網(wǎng)址：https://toxnet.nlm.nih.gov/ 簡(jiǎn)介：Toxnet是美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)圖書(shū)館(NLM)的化合物毒性相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)，包括藥品毒理學(xué)、危險(xiǎn)化學(xué)品和其它相關(guān)領(lǐng)域的信息，從Toxnet可對(duì)下列子數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索。 HSDB(危險(xiǎn)化合物數(shù)據(jù)庫(kù))：內(nèi)含4500種毒性(或可能具有毒性的)化學(xué)藥品，以及其毒性、對(duì)環(huán)境的影響、化學(xué)安全性、廢棄物處置等相關(guān)領(lǐng)域的信息。 TOXLINE®：包括藥物和其它化學(xué)物質(zhì)的生物化學(xué)、藥理學(xué)、生理學(xué)、毒理學(xué)的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)。其中有300萬(wàn)條引文、幾乎都有摘要和/或檢索條、以及CA登錄號(hào)。 ChemIDplus：對(duì)NLM數(shù)據(jù)庫(kù)中的化學(xué)物質(zhì)提供結(jié)構(gòu)式和專業(yè)信息。 IRIS(綜合風(fēng)險(xiǎn)信息系統(tǒng))：由美國(guó)環(huán)保署(EPA)建立的在線數(shù)據(jù)庫(kù)，內(nèi)含500多種化學(xué)物的EPA致癌和非致癌性健康危險(xiǎn)評(píng)估。 TRI(毒性化學(xué)藥品的排放調(diào)查)：內(nèi)含1995-1999年每年向外界排放的毒性化學(xué)藥品估計(jì)量，其中包括這些化學(xué)物質(zhì)的名稱、性狀描述，以及排向大氣、水域或土地的毒性化學(xué)物質(zhì)量。 CCRIS(化學(xué)致癌作用研究信息系統(tǒng))：內(nèi)含8,000多種化學(xué)物質(zhì)短期或長(zhǎng)期生物分析所得的評(píng)估數(shù)據(jù)及信息。這些分析涉及到致癌物、誘變劑、輔致癌物質(zhì)和腫瘤啟動(dòng)物質(zhì)、致癌物的抑制劑和代謝物。 GENE-TOX：內(nèi)含3,000 多種化學(xué)物質(zhì)的基因毒理學(xué)測(cè)試結(jié)果。 DART®/ETIC(發(fā)展與再生毒理學(xué)/環(huán)境畸形學(xué)信息中心)：本庫(kù)收錄了自1950年來(lái)發(fā)表的有關(guān)畸形學(xué)和發(fā)展毒理學(xué)的文獻(xiàn)。 檢索方式：一般直接檢索，結(jié)果會(huì)按照子數(shù)據(jù)庫(kù)結(jié)果分條列出，選擇相關(guān)的子數(shù)據(jù)庫(kù)結(jié)果點(diǎn)擊即可。 2. Drug future化合物質(zhì)毒性數(shù)據(jù)庫(kù)5 網(wǎng)址：https://www.drugfuture.com/toxic/ 簡(jiǎn)介：該數(shù)據(jù)庫(kù)為化學(xué)品毒性數(shù)據(jù)庫(kù)，收載約 15萬(wàn) 個(gè)化合物（包括大量化學(xué)藥物）的有關(guān)毒理方面的數(shù)據(jù)，如急性毒性、長(zhǎng)期毒性、遺傳毒性、致癌與生殖毒性及刺激性數(shù)據(jù)等，并提供數(shù)據(jù)來(lái)源。該數(shù)據(jù)庫(kù)為藥物開(kāi)發(fā)者提供大量活性物質(zhì)毒理學(xué)、化學(xué)安全性方面的資料。 數(shù)據(jù)信息 RTECS主要包括以下六大類化學(xué)物質(zhì)的毒性數(shù)據(jù)： 直接刺激性(Primary irritation) 致突變性(Mutagenic effects) 對(duì)生殖的影響(Reproductive effects，即致畸性) 致腫瘤性(Tumorigenic effects) 急性毒性(Acute toxicity) 其他多劑量毒性 檢索方式：該庫(kù)提供多種方式查詢，包括CAS登記號(hào)、英文名、RTECS登記號(hào)、化學(xué)名稱、商品名、研發(fā)代號(hào)等。 注意：庫(kù)中數(shù)據(jù)大部分都較為久遠(yuǎn)，一些較新的化合物不被列入；此外，此數(shù)據(jù)庫(kù)查詢時(shí)會(huì)有一些bug，如需查詢一個(gè)化合物，最好通過(guò)不同方式如CAS號(hào)，通用名多次查詢，因?yàn)橛行┗衔锟赡芡ㄓ妹椴坏�，CAS號(hào)卻能查到。 3. MolAid化學(xué)一體化平臺(tái)5 網(wǎng)址：https://chem.molaid.com/ 簡(jiǎn)介：MolAid收錄全球數(shù)以億計(jì)的化學(xué)品數(shù)據(jù)，提供精準(zhǔn)數(shù)據(jù)信息，包括物化性質(zhì)、毒理性、反應(yīng)、文獻(xiàn)、晶體、譜圖、安全等信息數(shù)據(jù)。支持查詢化合物、了解物質(zhì)性質(zhì)、尋找購(gòu)買信息、查詢反應(yīng)條件、設(shè)計(jì)反應(yīng)路線、譜圖查詢、預(yù)測(cè)性質(zhì)及譜圖等，實(shí)現(xiàn)合成實(shí)驗(yàn)全場(chǎng)景覆蓋。 數(shù)據(jù)信息： MolAid的毒理性數(shù)據(jù)包含了多類信息，檢索相應(yīng)化合物后可進(jìn)入其詳情頁(yè)查看： 檢索方式：支持多種化合物標(biāo)識(shí)符檢索，結(jié)構(gòu)式、子結(jié)構(gòu)、相似性檢索。 4. ChemBlink4 網(wǎng)址：https://www.chemblink.com/indexC.htm#opennewwindow 簡(jiǎn)介：此網(wǎng)站提供化合物的安全技術(shù)說(shuō)明書(shū)(MSDS)，說(shuō)明書(shū)中毒性一欄(Toxicological Information)會(huì)提供化合物的一些毒性數(shù)據(jù)。 檢索方式：首頁(yè)檢索(該數(shù)據(jù)庫(kù)檢索與Drug future-化學(xué)物質(zhì)毒性數(shù)據(jù)庫(kù)類似，需通過(guò)CAS號(hào)和化學(xué)名等多次檢索，有時(shí)候CAS號(hào)搜不出來(lái)，化學(xué)名可以) 5. 上海有機(jī)所物質(zhì)毒性數(shù)據(jù)庫(kù)5 網(wǎng)址：https://organchem.csdb.cn/ssdb/m ... 61500000004642b7d2d 簡(jiǎn)介：物質(zhì)毒性數(shù)據(jù)庫(kù)屬上海有機(jī)所化學(xué)專業(yè)數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)的一部分，收錄了化合物的毒性數(shù)據(jù)，包括物質(zhì)的各種毒性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、美國(guó)研究狀況和化合物毒性標(biāo)準(zhǔn)、各國(guó)職業(yè)場(chǎng)所化合物毒性暴露限度、毒性作用、相關(guān)參考文獻(xiàn)等信息。 數(shù)據(jù)信息： 毒性實(shí)驗(yàn)類型(如急性毒性、致突變性、生殖毒性等)、 測(cè)試類型（如LD50、LC50等）、 測(cè)試物種(如大鼠、小鼠、兔等)、接觸途徑（如口服、腹腔注射、靜脈注射）以及使用劑量。 毒性作用則包括了各種毒理作用，如肝毒性、神經(jīng)毒性、耳毒性等。 檢索方式：用戶可通過(guò)化合物的信息（如名稱、cas號(hào)碼、srn號(hào)、分子式等）查詢指定化合物的全部毒性數(shù)據(jù)，也可以根據(jù)毒性作用類型來(lái)瀏覽所有化合物，也可以根據(jù)毒性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)化合物進(jìn)行篩選。 ECHA database of registered compound data https://echa.europa.eu/informati ... gistered-substances網(wǎng)站說(shuō)明：歐洲化學(xué)品管理局，是歐盟的一個(gè)機(jī)構(gòu)。執(zhí)行歐盟的化學(xué)品立法來(lái)保護(hù)公眾的健康和環(huán)境。https://link.zhihu.com/?target=h ... gistered-substances 8、Summary of Product Characteristics (SmPC) https://www.medicines.org.uk/emc/網(wǎng)站說(shuō)明:擁有超過(guò)14000份文件,所有這些文件都經(jīng)過(guò)了英國(guó)或歐洲的藥品許可政府機(jī)構(gòu)的檢查和批準(zhǔn)。該網(wǎng)站可以查詢藥品安全限度相關(guān)的信息。 6. pubChem 網(wǎng)址：https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ 簡(jiǎn)介：PubChem是美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院 (NIH)的開(kāi)放化學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)。可以查詢成分有關(guān)化學(xué)結(jié)構(gòu)、標(biāo)識(shí)符、化學(xué)和物理特性、生物活性、專利、健康、安全、毒性數(shù)據(jù)等的信息。PubChem的數(shù)據(jù)信息被劃分成三個(gè)相互關(guān)聯(lián)的數(shù)據(jù)庫(kù)，即PubChem Substance、PubChem Compound和PubChem BioAssay，這三個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)都隸屬于NCBI的Entrez信息檢索系統(tǒng)。 7. NTP美國(guó)國(guó)家毒理部網(wǎng)站4 網(wǎng)址：https://manticore.niehs.nih.gov/cebssearch 簡(jiǎn)介：這個(gè)網(wǎng)站是美國(guó)國(guó)家毒理部網(wǎng)站，提供了廣泛的毒理學(xué)信息和資源。該網(wǎng)站屬于聯(lián)邦政府官方網(wǎng)站，以.gov結(jié)尾，確保了信息的官方性和安全性。其成立時(shí)間較早，由于更多的關(guān)注的是環(huán)境中有害物質(zhì)對(duì)人的影響，所以涵蓋的化合物數(shù)量較少。 8. 摩貝化學(xué)5 網(wǎng)址：https://www.molbase.cn/?gclid=CMnv2Kj7lM4CFQMrvQodbWQE-A 簡(jiǎn)介：摩貝是一個(gè)化學(xué)品電商綜合服務(wù)平臺(tái)。其中包含了化合物的百科信息。在百科信息中，可以查詢到相關(guān)化合物的毒性信息。 檢索方式：用戶可通過(guò)化合物的信息（如名稱、cas號(hào)碼、srn號(hào)、分子式等）查詢化合物，也可通過(guò)結(jié)構(gòu)式與官能團(tuán)檢索。 9. 厚生勞動(dòng)省5 網(wǎng)址：https://www.molbase.cn/?gclid=CMnv2Kj7lM4CFQMrvQodbWQE-A 簡(jiǎn)介：日本厚生勞動(dòng)�。∕inistry of Health, Labour and Welfare，MHLW）是日本負(fù)責(zé)醫(yī)療衛(wèi)生和社會(huì)保障的主要政府機(jī)構(gòu)。其化學(xué)物質(zhì)毒性數(shù)據(jù)庫(kù)，提供化學(xué)物質(zhì)的安全性和毒性數(shù)據(jù)。該數(shù)據(jù)庫(kù)可通過(guò)其官方網(wǎng)站訪問(wèn)，以支持化學(xué)品風(fēng)險(xiǎn)管理。以CAS75-07-0為例：（1）輸入CAS號(hào)（2）點(diǎn)擊檢索 （3）點(diǎn)擊進(jìn)入即可查看到具體信息 以英文搜索，搜索結(jié)果亦可 10. OECD全球化學(xué)物質(zhì)信息網(wǎng) 網(wǎng)址：www.echemportal.org/echemportal/ 簡(jiǎn)介：OECD（經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織）全球化學(xué)物質(zhì)信息門戶網(wǎng)站（eChemPortal）是一個(gè)提供化學(xué)物質(zhì)信息的全球性平臺(tái)。它為公眾提供免費(fèi)的化學(xué)品特性信息：物化性質(zhì)、生態(tài)毒性、毒性、環(huán)境命運(yùn)和行為、分類和標(biāo)簽、及暴露和使用等。 檢索方式：eChemPortal允許按化學(xué)名稱和編號(hào)、化學(xué)性質(zhì)和GHS分類同時(shí)搜索報(bào)告和數(shù)據(jù)集。 IPCS（International Programme on Chemical Safety，國(guó)際化學(xué)品安全規(guī)劃小組）數(shù)據(jù)庫(kù) https://link.zhihu.com/?target=h ... /lang--en/index.htm |
7樓2024-07-17 12:04:30
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高變異藥物生物等效性試驗(yàn)及量化評(píng)價(jià) 高變異藥物生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物制劑生物等效性評(píng)價(jià)，通常采用平均生物等效性（Average bioequivalence, ABE）方法，等效標(biāo)準(zhǔn)為受試制劑與參比制劑的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（AUC和Cmax）幾何均值比的90%置信區(qū)間落在80.00%~125.00%范圍內(nèi)。 某些藥物由于生物利用度過(guò)低、酸不穩(wěn)定、吸收前的廣泛代謝等原因，導(dǎo)致一個(gè)或多個(gè)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)（Within-subject coefficient of variation, CVW%）大于或等于30%，稱為高變異藥物（Highly variable drug, HVD）。在其他因素不變的情況下，隨著個(gè)體內(nèi)變異增加，生物等效性研究所需受試者數(shù)量也會(huì)相應(yīng)增加。對(duì)于高變異藥物，采用常規(guī)樣本量和等效性判定標(biāo)準(zhǔn)，有時(shí)即使參比制劑與自身相比較，也可能出現(xiàn)不能證明其生物等效的情況。 對(duì)于安全性較好、治療窗較寬的高變異藥物，在充分科學(xué)論證的基礎(chǔ)上和保證公眾用藥安全、有效的前提下，通過(guò)部分重復(fù)或完全重復(fù)交叉設(shè)計(jì)，根據(jù)參比制劑的個(gè)體內(nèi)變異，采用參比制劑標(biāo)度的平均生物等效性（Reference-scaled average bioequivalence, RSABE）方法，將等效性判定標(biāo)準(zhǔn)在80.00%~125.00%的基礎(chǔ)上適當(dāng)放寬，可減少不必要的人群暴露，達(dá)到科學(xué)評(píng)價(jià)不同制劑是否生物等效的目的。 當(dāng)采用RSABE方法進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)首先根據(jù)藥物體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn)等因素，分析造成藥物制劑高變異特征的可能原因，結(jié)合預(yù)試驗(yàn)或文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果，充分論證和評(píng)估采用該方法進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)的適用性。采用部分重復(fù)或完全重復(fù)交叉設(shè)計(jì)，在符合《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）相關(guān)要求的條件下，正式試驗(yàn)獲得的參比制劑藥動(dòng)學(xué)參數(shù)個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)大于或等于30%時(shí)，方可適用RSABE方法進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)。 本指導(dǎo)原則旨在為開(kāi)展以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為主要終點(diǎn)指標(biāo)的高變異化學(xué)藥物生物等效性研究時(shí)，如何進(jìn)行研究設(shè)計(jì)、樣本量估算、統(tǒng)計(jì)分析、結(jié)果報(bào)告等方面提供技術(shù)指導(dǎo)二、研究總體設(shè)計(jì) 研究總體設(shè)計(jì)的目標(biāo)為采用科學(xué)的方法最大程度地降低生物等效性評(píng)價(jià)的偏倚。 （一）試驗(yàn)設(shè)計(jì) 應(yīng)根據(jù)藥物特點(diǎn)，綜合考慮擬定的統(tǒng)計(jì)分析方法、受試者可獲得性、殘留效應(yīng)等因素，選擇非重復(fù)交叉設(shè)計(jì)、重復(fù)交叉設(shè)計(jì)或平行組設(shè)計(jì)。 1.交叉設(shè)計(jì) （1）非重復(fù)交叉設(shè)計(jì) 非重復(fù)交叉設(shè)計(jì)是生物等效性研究常采用的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)，即兩制劑、兩周期、兩序列、交叉設(shè)計(jì)。對(duì)于高變異藥物，由于個(gè)體內(nèi)變異較大，采用此種設(shè)計(jì)進(jìn)行生物等效性研究時(shí)，需要適當(dāng)增加樣本量，以滿足試驗(yàn)的檢驗(yàn)效能。 （2）重復(fù)交叉設(shè)計(jì) 重復(fù)交叉設(shè)計(jì)可分為三周期部分重復(fù)（僅重復(fù)使用參比制劑）和四周期完全重復(fù)（重復(fù)使用參比制劑和受試制劑）交叉設(shè)計(jì)。重復(fù)交叉設(shè)計(jì)可保證同一受試者至少服用參比制劑兩次，獲得確切的參比制劑個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)，以決定是否采用RSABE方法進(jìn)行生物等效性分析。常采用的重復(fù)交叉設(shè)計(jì)見(jiàn)表1和表2。 生物等效性試驗(yàn)是新藥研發(fā)過(guò)程中評(píng)價(jià)藥品質(zhì)量和橋接安全性、有效性數(shù)據(jù)的重要手段。在生物等效性試驗(yàn)中，一般通過(guò)比較受試制劑和參比制劑的相對(duì)生物利用度，根據(jù)選定的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和預(yù)設(shè)的接受限，對(duì)兩者的生物等效性做出判定。血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(area under the curve, AUC)反映暴露的程度，峰濃度(Cmax)和達(dá)峰時(shí)間（Tmax）是受到吸收速度影響的參數(shù)。如果含有相同活性物質(zhì)的兩種藥品藥劑學(xué)等效或藥劑學(xué)可替代，并且它們?cè)谙嗤杽┝肯陆o藥后，生物利用度(吸收速度和程度）落在預(yù)定的接受限度內(nèi)，則被認(rèn)為生物等效。設(shè)置這些限度以保證不同制劑中藥物的體內(nèi)行為相當(dāng)，即兩種制劑有相似的安全性和有效性。 《中華人民共和國(guó)藥典》2015年版第4部《藥物制劑生物利用度和生物等效性指導(dǎo)原則》指出：對(duì)于高變異性藥物，如果認(rèn)為Cmax差異較大但對(duì)于臨床的影響不大，基于臨床的充分理由，則可放寬接受范圍，Cmax的可以接受的最寬范圍為69.84%~143.19%。2015年CFDA頒布的《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》指出：對(duì)于高變異藥物，可根據(jù)參比制劑的個(gè)體內(nèi)變異，將等效性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)作適當(dāng)比例的調(diào)整。國(guó)內(nèi)對(duì)于高變異藥物生物等效性評(píng)價(jià)尚無(wú)專項(xiàng)的指導(dǎo)原則 , 黃欽等指出高變異藥物的生物等效性試驗(yàn)是一個(gè)比較復(fù)雜的問(wèn)題，同時(shí)也是一個(gè)引人關(guān)注的現(xiàn)實(shí)課題。本文參考國(guó)內(nèi)外法規(guī)、指導(dǎo)原則及文獻(xiàn)，旨在對(duì)高變異藥物生物等效性試驗(yàn)及量化評(píng)價(jià)進(jìn)行系統(tǒng)闡述。 1.高變異藥物生物等效性問(wèn)題的復(fù)雜性 1.1高變異藥物的定義 高變異藥物(highly variable drug)是指有一個(gè)或多個(gè)生物等效性評(píng)價(jià)指標(biāo)的個(gè)體內(nèi)變異性(within-subject coefficient of variation，CV)≥30%的藥物制劑。FDA統(tǒng)計(jì)的2003年到2005年之間212項(xiàng)生物等效性試驗(yàn)中有33項(xiàng)高變異性藥物。如果采用常規(guī)例數(shù)的受試者評(píng)價(jià)會(huì)造成把握度太小，II類錯(cuò)誤的可能性大，容易把等效制劑判為不等效。不采用大量受試者很難去評(píng)價(jià)高變異藥物的生物等效性，但入組較多的受試者首先會(huì)帶來(lái)倫理學(xué)的問(wèn)題，健康受試者無(wú)法從試驗(yàn)中受益，其次增加了試驗(yàn)成本和試驗(yàn)運(yùn)行管理的難度(因試驗(yàn)條件的限制不能同時(shí)入組全部受試者，臨床操作可行性降低)。 圖1顯示了兩種藥物的生物等效性結(jié)果，藥物A是正常變異，藥物B的個(gè)體內(nèi)變異較大，圖中 X軸上80%~125%代表著生物等效限，這兩個(gè)生物等效性研究中，參比與受試制劑藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（Cmax、AUC）的幾何均數(shù)比（GMR）均接近于1，對(duì)于藥物A， GMR的90%置信區(qū)間在生物等效限范圍內(nèi)，等效性成立。而藥品B，其GMR的 90%的置信區(qū)間不符合生物等效限，等效性不成立。雖然藥物B的 GMR接近于1，說(shuō)明試驗(yàn)制劑可能是一個(gè)基于良好設(shè)計(jì)，在體內(nèi)與參比制劑行為一致的產(chǎn)品，但必須增加受試者例數(shù)才能使藥品B符合生物等效限。 1.2 造成高變異的相關(guān)因素 大部分高變異藥物為生物藥劑學(xué)分類中的2類或4類，這類藥物具有溶解度低、首過(guò)效應(yīng)大、生物利用度低、酸不穩(wěn)定性高、親脂性高等特性。除了藥物本身的因素，制劑因素和飲食時(shí)間也可影響藥物的變異性，這些藥物的血藥濃度非常的低，在這種情況下，準(zhǔn)確地描述藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)難度較大。常見(jiàn)的高變異藥物包括抗抑郁藥阿弋美拉汀、激素類藥物黃體酮、鈣通道阻滯劑維拉帕米等。 高變異仿制藥物的申請(qǐng)可能會(huì)因一次失敗的生物等效性試驗(yàn)不予批準(zhǔn)，需要重復(fù)多次體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)直至達(dá)到要求。這不僅僅會(huì)帶來(lái)倫理問(wèn)題，而且會(huì)增加藥物研發(fā)的成本，最終將會(huì)加重病人的用藥成本。如果采用常規(guī)例數(shù)的受試者評(píng)價(jià)會(huì)造成把握度太小，II類錯(cuò)誤的可能性大，采用常規(guī)的雙交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)和80%~125%的生物等效限，兩周期均服用參比制劑，都有可能得到不等效性結(jié)論，這種情況已經(jīng)在氯丙嗪和維拉帕米的生物等效性試驗(yàn)中被證實(shí)。由此可見(jiàn)，普通的法規(guī)已不適用于高變異藥物生物等效性試驗(yàn)。 2.國(guó)際上關(guān)于高變異藥物采納的法規(guī) 關(guān)于高變異藥物生物等效性方法的探討在國(guó)內(nèi)國(guó)際會(huì)議中討論了很多年。2004年，F(xiàn)DA考慮是否對(duì)于高變異藥物采納一種固定的方法進(jìn)行評(píng)價(jià)。同年4月，F(xiàn)DA仿制藥部門（FDA’s office of generic drugs ,OGD)成立了關(guān)于高變異藥物生物等效最優(yōu)方案研究的臨床藥學(xué)咨詢委員會(huì)。隨后收集了關(guān)于高變異藥物解決方法的各種提議，包括采用重復(fù)交叉設(shè)計(jì)、多劑量穩(wěn)態(tài)評(píng)價(jià)、成組序貫研究等。最后經(jīng)過(guò)篩選考慮采納用重復(fù)參比制劑法計(jì)算個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)變異性，等效限80%~125%擴(kuò)大到70%~143%。FDA的仿制藥物部門隨后做了仿真研究來(lái)驗(yàn)證方案是否可行，并成立了一個(gè)工作小組去研究參比制劑校正的平均生物等效性方法�；诜抡嫜芯康慕Y(jié)果，在2006年4月工作小組提出了參比制劑校正的平均生物等效性試驗(yàn)方案。FDA的仿制藥部門經(jīng)多方面考慮最終決定對(duì)高變異藥物采用參比制劑校正的平均生物等效性試驗(yàn)方案。并于2010年發(fā)布了第1個(gè)屬于高變異藥品(黃體酮膠囊)的生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則(草案)。在FDA提出方案之后，EMA于2010年也出臺(tái)了相應(yīng)的高變異藥物生物等效性試驗(yàn)的法規(guī)。均利用參比制劑的個(gè)體內(nèi)變異對(duì)參數(shù)生物等效限作比例化調(diào)整，均要求對(duì)參比制劑是重復(fù)設(shè)計(jì)。下面我們具體介紹兩個(gè)權(quán)威指南中生物等效限界值調(diào)整的公式以及相應(yīng)樣本含量的估算方法。 |
2樓2024-01-10 13:35:48
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4樓2024-07-11 08:29:50
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