 |
 |
 |
 |
 |
 |
||
 |
 |
 |
 |
 |
| 2 | 1/1 | 返回列表 |
| 查看: 722 | 回復(fù): 1 | |||
科研小努力新蟲 (小有名氣)
|
[交流]
阿爾茨海默癥動(dòng)物造模 已有1人參與
|
|
阿爾茨海默病( Alzheimer’s disease，AD) 是一種在老年人中發(fā)病率極高的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，是繼癌癥、心血管疾病及腦卒中后致人類死亡的第四大病因。其癥狀往往隨著年齡的增長而惡化，從輕度記憶障礙逐漸發(fā)展為嚴(yán)重的癡呆，包括語言技能的喪失、認(rèn)知缺陷、視覺空間功能障礙、執(zhí)行功能喪失等。目前，臨床上尚無特效治療手段，其恢復(fù)期較為漫長，預(yù)后效果也并不盡理想。因此，如何實(shí)施有效措施，延長AD患者生命，提高其生活質(zhì)量是一項(xiàng)十分艱難的任務(wù)。而任何臨床治療手段的研發(fā)均需借助實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，而實(shí)驗(yàn)動(dòng)物是模擬疾病的載體，因此可靠的動(dòng)物模型有助于研究者探索AD的疾病病因、發(fā)病機(jī)制。 動(dòng)物的選擇 目前，用于制備AＤ模型的動(dòng)物包括黑腹果蠅、秀麗隱桿線蟲、斑馬魚、小鼠、大鼠、犬、恒河猴和黑猩猩等。 造模方法 由于阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制尚不明確，學(xué)者圍繞ＡＤ患者臨床表現(xiàn)出的衰老特征和該疾病所特有的病理特征來進(jìn)行合理推測并提出了眾多發(fā)病假說，ＡＤ模型的構(gòu)建思路即是以各種假說為依據(jù)的。目前尚未真正模擬出與ＡＤ患者所有病理特征完全相符的模型，一方面，阿爾茨海默病的病理特征呈現(xiàn)出多樣性特點(diǎn)；另一方面，動(dòng)物和人類在生理上相似度雖然很高，但二者之間仍存在著一些差異。此外，動(dòng)物模型設(shè)計(jì)的充分性、合理性會(huì)極大程度的影響受試藥物效應(yīng)的可靠性，進(jìn)而影響將科學(xué)研究成果應(yīng)用于臨床。因此，選擇合適的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型是解決這一難題的前提條件。目前，可用的ＡＤ動(dòng)物模型包括：自然動(dòng)物模型、人工干預(yù)動(dòng)物模型、轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型。 1、自然動(dòng)物模型 1.1 自然衰老模型 該模型不需要干預(yù)因素，可自發(fā)形成，模型動(dòng)物的老化癥狀與ＡＤ患者相似。但此類動(dòng)物不會(huì)自發(fā)地形成ＡD典型的病理特征（如淀粉樣蛋白沉積），可以用于開展生理性老化與ＡＤ之間關(guān)系的相關(guān)研究。常用的衰老動(dòng)物為小鼠和大鼠，小鼠衰老期在12～24月齡，大鼠衰老期在21～32月齡。但是，由于造模周期較為漫長，受試動(dòng)物很可能會(huì)在衰老過程中變生其他疾病或死亡，導(dǎo)致動(dòng)物個(gè)體之間差異性增大或組內(nèi)動(dòng)物數(shù)量減少，最終導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)失敗。 1.2快速衰老模型 此模型最早由日本京都大學(xué)Ｔａｋｅｄａ 等培育出來，并將其命名為快速老化小鼠（ sｅｎｅｓｃｅｎｃｅ⁃ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ ｍｏｕｓｅ， ＳＡＭ） ， 包括快速衰老系Ｐ系（ＳＡＭＰ）和正常衰老系Ｒ系（SＡＭＲ）。Ｐ系小鼠的衰老進(jìn)程明顯加快，可作為研究衰老相關(guān)機(jī)制實(shí)驗(yàn)的受試動(dòng)物。Ｒ系保留了動(dòng)物的正常衰老特性，可作為Ｐ系實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的對(duì)照樣本。ＳＡＭＰ系小鼠可表現(xiàn)出 ＡＤ特有的Ａβ 聚集、tau蛋白異常過度磷酸化、神經(jīng)元丟失等病理改變 。ＳＡＭＰ系當(dāng)中的ＳＡＭＰ８小鼠由于老化迅速和ＡD病理特征性改變發(fā)生早的特點(diǎn)，受到很多研究者的青睞，是較為理想的動(dòng)物模型。 2、人工干預(yù)模型 2.1物理干預(yù)模型 （１）膽堿能損傷模型 膽堿能損傷假說認(rèn)為，ＡＤ 癡呆的嚴(yán)重程度與膽堿能神經(jīng)元喪失的程度呈正相關(guān)性。并且認(rèn)知功能的正常與否依賴于足夠的膽堿能神經(jīng)傳遞，乙酰膽堿作為重要的神經(jīng)遞質(zhì)之一，其在腦內(nèi)神經(jīng)元含量的減少，會(huì)引起認(rèn)知和記憶能力的下降。一方面，在ＡＤ患者大腦中存在著廣泛的神經(jīng)元和突觸缺陷，其中基底前腦神經(jīng)元的退化在很大程度上影響了神經(jīng)遞質(zhì)傳遞的有效性，從而導(dǎo)致ＡＤ認(rèn)知能力的下降。另一方面，乙酰膽堿脂酶活性增強(qiáng)，加速乙酰膽堿的分解，并且膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性降低導(dǎo)致乙酰膽堿合成減少，更加劇了乙酰膽堿的匱乏程度，導(dǎo)致神經(jīng)元之間的傳遞障礙，最終發(fā)展為ＡＤ。 本方法通過手術(shù)損傷海馬傘的方法，造成動(dòng)物膽堿能系統(tǒng)損壞、動(dòng)物空間定向困難和記憶缺陷，進(jìn)而制備膽堿能損傷模型。 （２）頸總動(dòng)脈結(jié)扎模型 研究表明，老年人腦血流量減少、血流減慢，腦部神經(jīng)元長期處于慢性缺血缺氧狀態(tài)，隨時(shí)間延長，出現(xiàn)認(rèn)知記憶障礙等ＡＤ 病理特征表現(xiàn)。 通過結(jié)扎受試動(dòng)物頸總動(dòng)脈來建立ＡＤ模型，包括單側(cè)頸總動(dòng)脈永久性結(jié)扎法、雙側(cè)頸總動(dòng)脈永久性結(jié)扎法，另有一側(cè)頸總動(dòng)脈閉塞一側(cè)頸總動(dòng)脈的狹窄法、雙側(cè)頸總動(dòng)脈狹窄法、不對(duì)稱雙側(cè)頸動(dòng)脈狹窄法。此模型通過結(jié)扎頸總動(dòng)脈使 腦組織處于缺血狀態(tài)，隨后出現(xiàn)空間學(xué)習(xí)記憶障礙。 （３）化學(xué)干預(yù)模型 化學(xué)干預(yù)模型主要以 ＡＤ 疾病發(fā)生病理假說為理論基礎(chǔ)，通過向動(dòng)物腦部特定區(qū)域以及身體各部位（皮下、腹腔等） 注射不同化學(xué)物質(zhì)來模擬構(gòu)建ＡＤ疾病模型。 2.２Ａβ 注射模型 β－淀粉樣蛋白沉積所形成的老年斑 （ ｓｅｎｉｌｅ ｐｌａｑｕｅｓ，ＳＰ）是 ＡＤ 病理特征主要表現(xiàn)之一。Ａβ 注射模型通過向腦內(nèi)各區(qū)域注射不同長度 Ａβ 多肽片段（Ａβ１－４２ 、Ａβ１－４０、Ａβ２５－３５） 來達(dá)到急性損傷，進(jìn)而模擬構(gòu)建 ＡＤ模型。此模型需要 ３５ ～ ４２ｄ的時(shí)間，影響因素單一，且屬于急性損傷，與ＡＤ慢性起病的特點(diǎn)不符。此外，Ａβ 容易停留聚集在注射部位，而不是像ＡＤ患者腦內(nèi)的彌散狀態(tài)。 ２.３鵝膏蕈氨酸注射模型 ＡＤ 病理特征之一表現(xiàn)為明顯的神經(jīng)元缺失，引發(fā)認(rèn)知和記憶的嚴(yán)重障礙。將鵝 膏蕈氨酸（ Ｉｂｏｔｅｎｉｃ ａｃｉｄ，ＩＢＯ ）注入與學(xué)習(xí)記憶強(qiáng)相關(guān)的Ｍｅｙｎｅｒｔ基底核，模型動(dòng)物表現(xiàn)為大腦內(nèi)神經(jīng)元缺失、Ａβ 蛋白沉積和Ｔａｕ蛋白水平增加以及膽堿能系統(tǒng)損壞。另有 Ａβ 結(jié)合ＩＢＯ共同使用來模擬 ＡＤ模型。 ２.４鏈脲菌素注射模型 向動(dòng)物側(cè)腦室注射鏈脲菌素 （ ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ，STZ）來破壞腦部能量代謝，使動(dòng)物出現(xiàn)相應(yīng)的 Ａβ沉積、tau蛋白高度磷酸化、膽堿能功能異常、氧化應(yīng)激等。 STZ模型與AD許多病理特點(diǎn)相符，但此模型在注射STZ后要等待３個(gè)月后來觀察AD病理特征，且動(dòng)物死亡率較高。 ２.５Ｄ－半乳糖注射模型 Ｄ－半乳糖（ Ｄ⁃ｇａｌａｃｔｏｓｅ，Ｄ⁃ｇａｌ）具有還原性，會(huì)引發(fā)動(dòng)物組織的氧化應(yīng)激和炎癥，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)的衰老。通過皮下注射 Ｄ⁃ｇａｌ來建立亞急性衰老模型，導(dǎo)致認(rèn)知和膽堿能功能異常。此模型造模相對(duì)簡便，但大腦內(nèi)不出現(xiàn) Ａβ 沉積等病理表現(xiàn)。 ２.６三氯化鋁注射模型 金屬元素在AD的發(fā)病中占有重要的作用。此模型通過向小鼠腹腔注射三氯化鋁來建立空間學(xué)習(xí)記憶損傷模型。腦組織中高濃度的鋁使 Ａβ聚集加快，神經(jīng)元變性壞死，空間學(xué)習(xí)和記憶能力遭到損害。此模型通過腹腔注射三氯化鋁造成動(dòng)物腦組織中 Ａβ 增多以及神經(jīng)元的變性，進(jìn)而模擬AD病理特征。 ２.７岡田酸注射模型 岡田酸（ｏｋａｄａｉｃ ａｃｉｄ，ＯＫＡ）是蛋白磷酸酶選擇抑制劑，在向受試動(dòng)物腦內(nèi)不同位置注射后會(huì)誘導(dǎo)Tau蛋白過度磷酸化。 模型動(dòng)物在ＯＫＡ注射后可以誘導(dǎo)產(chǎn)生記憶損傷tau磷酸化的增加以及特殊腦區(qū)中的 β－淀粉樣蛋白的形成。 ２.８東莨菪堿注射模型 東莨菪堿（ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ，ＳＣＯＰ）為膽堿能拮抗劑，腹腔注射后 可出現(xiàn)膽堿功能障礙和氧化應(yīng)激。此模型可以造成動(dòng)物學(xué)習(xí)記憶障礙，但缺乏tau蛋白過度磷酸化和Ａβ 沉積等ＡＤ典型的病理改變。 3、轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型 AD轉(zhuǎn)基因模型主要包括ＡＰＰ轉(zhuǎn)基因模型、Tau蛋白轉(zhuǎn)基因模型、ＰＳＥＮ１轉(zhuǎn)基因模型、ＡＰＯＥ轉(zhuǎn)基因模型、雙轉(zhuǎn)基因模型以及多轉(zhuǎn)基因模型等。 3.1 ＡＰＰ轉(zhuǎn)基因模型 Ａβ 沉積是 ＡＤ 病理改變的重要特征之一，ＡＰＰ作為 Ａβ 的上游前體蛋白，影響著 Ａβ 的產(chǎn)生。過量表達(dá)Ａβ 蛋白可以形成 ＳＰ，影響著 ＡＤ 病理過程的發(fā)展。此模型通過轉(zhuǎn)染或敲除 ＡＰＰ 基因，促進(jìn)動(dòng)物腦內(nèi) Ａβ 產(chǎn)生，進(jìn)而表現(xiàn)出 Ａβ 沉積的病理特征。但模型動(dòng)物大腦區(qū)域中不會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)纖維纏結(jié)和明顯的神經(jīng)元丟失。 3.2 Tau蛋白轉(zhuǎn)基因模型 Tau蛋白是一種細(xì)胞內(nèi)被用作支架的微管相關(guān)蛋白，可以促進(jìn)微管的聚集。其主要存在于軸突中，但體細(xì)胞和樹突中也存在Ｔａｕ 蛋白。在病理?xiàng)l件下，Ｔａｕ 過度翻譯表達(dá)以及異常修飾，尤其是過度磷酸化修飾，會(huì)影響其與微管結(jié)合的親和力，進(jìn)而導(dǎo)致 Ｔａｕ 聚集性增強(qiáng)和清除率下降。此類模型仿效了 ＡＤ 患者Ｔａｕ 蛋白異常修飾而被廣泛應(yīng)用，但不能用于模擬 ＡＤ 其他病理過程。 3.3PS轉(zhuǎn)基因模型 位于１４號(hào)染色體上的ＰＳ－１基因和位于１號(hào)染色體上 ＰＳ－２ 基因共同控制著 ＡＰＰ 剪切酶之一的 γ－分泌酶復(fù)合物的形成。ＰＳ基因突變時(shí)會(huì)影響到 γ－分泌酶復(fù)合物結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，進(jìn)而影響到下游ＡＰＰ的剪切過程。ＰＳ１中的突變是家族性 ＡＤ 的最常見原因，但它們不會(huì)在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中形成淀粉樣蛋白斑塊。因此，ＰＳ突變常與ＡＰＰ或其他突變結(jié)合使用，來加強(qiáng)轉(zhuǎn)基因后的協(xié)同效應(yīng)。 3.4雙轉(zhuǎn)基因模型 雙轉(zhuǎn)基因模型是在單轉(zhuǎn)基因模型的基礎(chǔ)上結(jié)合另外一種單轉(zhuǎn)基因模型構(gòu)建而成。ＡＰＰ小鼠大腦皮層可形成老年斑，但幾乎觀察不到神經(jīng)纖維纏結(jié)，為解決問題，人類的 Ｔａｕ 和 ＰＳ 基因被引入到ＡＰP小鼠當(dāng)中，建立出 ＡＰＰ／Ｔａｕ 雙轉(zhuǎn)基因小鼠。ＡＰＰ／ＰＳ雙轉(zhuǎn)基因小鼠通過加速表達(dá) Ａβ，實(shí)現(xiàn)更快速且穩(wěn)定地形成 Ａβ 增多、聚集的病理特征表現(xiàn)。但這類模型與 ＡＰＰ 模型一樣，無法形成 Ｔａｕ 病理。而 ＡＰＰ／Ｔａｕ雙轉(zhuǎn)基因小鼠可同時(shí)出現(xiàn) Ａβ 斑塊沉積和神經(jīng)元纖維纏結(jié)。 3.5多轉(zhuǎn)基因模型 ＡＤ病理存在多種基因缺陷，單轉(zhuǎn)基因模型或雙轉(zhuǎn)基因模型難以完全契合 ＡＤ 的全部病理特征。因此，研究者創(chuàng)建了多轉(zhuǎn)基因模型來全面模擬 ＡＤ的病理特征。 多轉(zhuǎn)基因模型是根據(jù)需要將三個(gè)或三個(gè)以上易感基因結(jié)合在一起來建立基因模型。此類模型可以用于測試 ＡＤ 特定的病理分子機(jī)制或研究候選藥物對(duì)特定病理的作用和療效，也可用于比較兩類轉(zhuǎn)基因模型之間的差異。３ｘＴｇ模型是典型的多轉(zhuǎn)基因模型，同時(shí)具有 ＡＰＰ、ＰＳ１、Ｔａｕ 三個(gè)基因突變。該模型可表現(xiàn)出 Ａβ 沉積形成的斑塊和 ｔａｕ 病理改變，以及神經(jīng)纖維纏結(jié)。 總結(jié) AD發(fā)病機(jī)制尚不明確，未能形成定論或達(dá)成統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，模擬構(gòu)建出完全符合疾病發(fā)病機(jī)制特點(diǎn)的模型似乎是遙不可及的。此外，ＡＤ 是一種復(fù)雜的慢性神經(jīng)退行性疾病，并且可能是人類所特有的，當(dāng)前單一病因途徑或單一致病因素的觀點(diǎn)限制了ＡＤ在動(dòng)物身上的模擬，以及動(dòng)物模型的發(fā)展。就此，我們一方面需要在３Ｒ原則的指導(dǎo)下嘗試開發(fā)新的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物種類；另一方面則可以從整合醫(yī)學(xué)理念出發(fā)，從整體和宏觀角度綜合判別疾病發(fā)生機(jī)制和多靶點(diǎn)治療途徑，以擬定更加完善且符合疾病本質(zhì)的研究方案和治療手段。 |
回復(fù)此樓» 猜你喜歡
新疆大學(xué)地質(zhì)與礦業(yè)工程學(xué)院招生
已經(jīng)有10人回復(fù)
-
招調(diào)劑
已經(jīng)有11人回復(fù)
-
0856材料與化工求調(diào)劑！
已經(jīng)有11人回復(fù)
-
材料與化工304求調(diào)劑
已經(jīng)有10人回復(fù)
-
歡迎211本科同學(xué)，過A區(qū)國家線，A區(qū)非偏遠(yuǎn)一本，交叉學(xué)科課題組
已經(jīng)有23人回復(fù)
-
A區(qū)一本交叉課題組，低分調(diào)劑，招收機(jī)械電子信息通信等交叉方向
已經(jīng)有31人回復(fù)
-
中科大材料299求調(diào)劑
已經(jīng)有7人回復(fù)
-
301求調(diào)劑
已經(jīng)有3人回復(fù)
-
材料考研339求調(diào)劑
已經(jīng)有3人回復(fù)
-
材料專碩290求調(diào)劑
已經(jīng)有5人回復(fù)
» 本主題相關(guān)商家推薦: (我也要在這里推廣)
炒飯超好次
新蟲 (初入文壇)
- 應(yīng)助: 0 (幼兒園)
- 金幣: 16.5
- 帖子: 3
- 在線: 2.8小時(shí)
- 蟲號(hào): 21003235
- 注冊: 2020-02-20
- 性別: MM
- 專業(yè): 基因組學(xué)
2樓2024-01-22 08:22:41
相關(guān)版塊跳轉(zhuǎn)
我要訂閱樓主 科研小努力 的主題更新
| 2 | 1/1 | 返回列表 |
| 最具人氣熱帖推薦 [查看全部] | 作者 | 回/看 | 最后發(fā)表 | |
|---|---|---|---|---|
|
[考研] 新疆大學(xué)地質(zhì)與礦業(yè)工程學(xué)院招生 +5 | another12 2026-03-04 | 10/500 |
|
|---|---|---|---|---|
|
[考研] 328求調(diào)劑 +6 | vuzhdkfjkx 2026-03-04 | 7/350 |
|
|
|
[考研] 289求調(diào)劑 +3 | 馳光絕景 2026-03-04 | 3/150 |
|
|
|
[考研] 271求調(diào)劑 +7 | 月色c 2026-03-05 | 8/400 |
|
|
|
[考研] 304求調(diào)劑 +3 | 曼殊2266 2026-03-04 | 3/150 |
|
|
|
[考研] 320材料一志愿西工大專碩英二數(shù)二 有兩年光伏工作經(jīng)驗(yàn) +5 | 錘某人 2026-03-04 | 8/400 |
|
|
|
[考研] 22408-273求調(diào)劑-擔(dān)任3個(gè)項(xiàng)目的負(fù)責(zé)人-1篇國際期刊論文（一作）1篇核心期刊論文在投。 +3 | 沒想好取什么名 2026-03-03 | 3/150 |
|
|
|
[考研] 316求調(diào)劑 +3 | 林小星發(fā)大財(cái) 2026-03-04 | 3/150 |
|
|
|
[考研] 293求調(diào)劑 +3 | 是樂渝哇 2026-03-04 | 3/150 |
|
|
|
[考研] 266求調(diào)劑 +7 | 哇塞王帥 2026-03-03 | 7/350 |
|
|
|
[考研] 0703化學(xué)求調(diào)劑，總分320分，一志愿中南民族大學(xué) +3 | 19286712440 2026-03-04 | 3/150 |
|
|
|
[考研] 0856材料工程，初試313調(diào)劑 +7 | 賣個(gè)關(guān)子吧 2026-03-03 | 7/350 |
|
|
|
[考研] 290求調(diào)劑 +9 | ErMiao1020 2026-03-02 | 9/450 |
|
|
|
[考研] 299求調(diào)劑 +5 | kkcoco25 2026-03-02 | 9/450 |
|
|
|
[考研] 【2026 碩士調(diào)劑】課題組 招收調(diào)劑生 +3 | 考研版棒棒 2026-03-02 | 5/250 |
|
|
|
[考研] 一志愿鄭大材料學(xué)碩298分，求調(diào)劑 +6 | wsl111 2026-03-01 | 6/300 |
|
|
|
[考研] 275求調(diào)劑 +3 | L-xin? 2026-03-01 | 6/300 |
|
|
|
[考研] 295復(fù)試調(diào)劑 +3 | 簡木ChuFront 2026-03-01 | 3/150 |
|
|
|
[考研] 311求調(diào)劑 +9 | 南迦720 2026-02-28 | 10/500 |
|
|
|
[考研] 307求調(diào)劑 +4 | 73372112 2026-02-28 | 6/300 |
|