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生物反應(yīng)器的比擬放大
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生物反應(yīng)器的比擬放大 生物反應(yīng)過程的放大，是指以實驗室或中試反應(yīng)設(shè)備所取得的實驗數(shù)據(jù)為依據(jù)，設(shè)計制造大規(guī)模的反應(yīng)系統(tǒng)，應(yīng)用相應(yīng)的工藝條件，進(jìn)行工業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)。它不是簡單的等比例放大，而是以維持細(xì)胞生長與生物反應(yīng)速率相似為目的的放大。 通常一個生物產(chǎn)品的研發(fā)生產(chǎn)需要經(jīng)歷三個階段： 實驗室階段，此階段進(jìn)行菌種篩選和培養(yǎng)基研究，通常是在搖瓶或1~5l反應(yīng)器中進(jìn)行。 中試階段，此階段是參考實驗室數(shù)據(jù)進(jìn)行放大試驗，研究最佳環(huán)境操作條件，是在中小型生物反應(yīng)器中進(jìn)行。 工業(yè)生產(chǎn)階段，此階段的試驗生產(chǎn)是以提供商業(yè)產(chǎn)品，獲得經(jīng)濟效益為目的，通常使用的都是大型生物反應(yīng)器。 在上述的3個階段中，盡管微生物所進(jìn)行的生化反應(yīng)是相同的，但是容器規(guī)模不同， 小型裝置的物質(zhì)濃度和壓強梯度小，且表面效應(yīng)影響很大，具有良好的混合特性。而大型裝置內(nèi)不同位置的物質(zhì)濃度和壓強有明顯區(qū)別，生物細(xì)胞隨液體微團運動，在不同的時間可能會處于不同營養(yǎng)和溶氧濃度及變化壓強的環(huán)境中，且受到的湍流剪切力較強，細(xì)胞損傷較大。 研究生物反應(yīng)系統(tǒng)的內(nèi)在規(guī)律及影響因素，重點解決有關(guān)質(zhì)量傳遞、動量傳遞和熱量傳遞的問題，便能在反應(yīng)器的放大過程中盡可能維持生物細(xì)胞的生長速率、代謝產(chǎn)物的生成速率。 放大過程的影響因素 （1）傳質(zhì) 細(xì)胞培養(yǎng)過程中，氧、營養(yǎng)物質(zhì)和代謝產(chǎn)物需分布均一，保證細(xì)胞能及時利用。大型生物反應(yīng)器內(nèi)細(xì)胞密度越高，對氧傳遞能力的要求也越高。氧的傳質(zhì)速率otr可用下式表示： otr=kla（c*-c） kla為體積溶氧系數(shù)，c*為飽和溶液中氧的濃度，c為溶液中氧的濃度。 由上式可看出，氧傳遞速率的主要影響因素是體積溶氧系數(shù)，但由于生物反應(yīng)器內(nèi)流場及多相流動的復(fù)雜性，至今還不能完全用理論分析的方法來預(yù)測體積溶氧系數(shù)。 （2）傳熱 夾套式傳熱系統(tǒng)的冷卻效率正比于反應(yīng)器表面積，隨著反應(yīng)器體積增大，單位體積的表面積迅速減小，傳熱成為了生物反應(yīng)器放大的制約因素。其次小型反應(yīng)器所用的冷卻水大多在4℃左右，如果用于大型反應(yīng)器，會造成成本增加，但換用普通冷水，可能存在換熱效率低的問題。目前保興賽斯大型生物反應(yīng)器（≥10噸）有分段式夾套和內(nèi)外盤管兩種形式進(jìn)行換熱，客戶也可根據(jù)需求，進(jìn)行定制化設(shè)計。 （3）混合 混合是主體對流擴散、渦流擴散和分子擴散這三種擴散機理的綜合作用。主體對流擴散和渦流擴散只能進(jìn)行“宏觀混合”，只有分子擴散才能實現(xiàn)“微觀混合”。對于大型生物反應(yīng)器，在反應(yīng)器頂部附近的混合基本處于停滯狀態(tài)，溶氧傳質(zhì)效率會明顯下降。 （4）剪切 攪拌器對生物細(xì)胞的攪拌剪切作用隨反應(yīng)器規(guī)模的增大而增強，不僅影響細(xì)胞的分散狀態(tài)，如絮凝、懸浮、結(jié)成團塊等，而且會影響細(xì)胞的代謝水平，嚴(yán)重時還會使細(xì)胞本身產(chǎn)生剪切損傷作用。保興賽斯有多種攪拌槳葉可供選擇，根據(jù)不同細(xì)胞對剪切力的耐受度，匹配不同的槳葉，以減少剪切力對細(xì)胞的影響。 （5）表觀氣速 反應(yīng)器放大過程中還要考慮“液泛”現(xiàn)象。如果表觀氣速過大，會造成太多的氣泡產(chǎn)生甚至跑料，而且消耗的通氣功率也將增大。 放大方法 理論上，生物發(fā)酵過程和生物反應(yīng)器的開發(fā)和設(shè)計過程應(yīng)由下述幾個步驟構(gòu)成： 在較寬的培養(yǎng)條件下，對所使用的生物細(xì)胞進(jìn)行試驗，以掌握細(xì)胞生長動力學(xué)及產(chǎn)物生成動力學(xué)等特性； 根據(jù)上述系列試驗，確定該生物發(fā)酵的最優(yōu)培養(yǎng)基配方和培養(yǎng)條件； 對有關(guān)的質(zhì)量傳遞、熱量傳遞、動量傳遞等微觀衡算方程進(jìn)行求解，導(dǎo)出能表達(dá)反應(yīng)器內(nèi)的環(huán)境條件和主要操作變量之間的關(guān)系模型。 應(yīng)用此數(shù)學(xué)模型，計算優(yōu)化條件下主要操作變量的取值。 （1）理論放大方法 放大的基本理論基礎(chǔ)是相似理論，其基本特點是：兩個反應(yīng)系統(tǒng)可用同一微分方程描述，在任一系統(tǒng)中同步存在動量、熱量及質(zhì)量傳遞和生物化學(xué)反應(yīng)。理論放大法就是建立及求解生物反應(yīng)系統(tǒng)的動量、質(zhì)量和能量平衡方程。但由于生物反應(yīng)過程的復(fù)雜性，能充分描述生物反應(yīng)過程的動力學(xué)方程異常復(fù)雜，故要求解某些微分方程十分困難，致使很難完全遵循上述理想過程來完成生物反應(yīng)器的設(shè)計和放大。 （2）半理論放大方法 理論放大方法難于求解動量衡算方程，為解決該矛盾，可對動量方程進(jìn)行簡化，只考慮液流主體的流動，而忽略局部如攪拌葉輪或罐壁附近的復(fù)雜流動。其流型有三類，即活塞流、帶液體微元分散的活塞流和完全混合流動。 半理論方法是生物反應(yīng)器設(shè)計與放大最普遍的實驗研究方法。但液流主體模型通常只能在實驗規(guī)模的小型生物反應(yīng)器（5~30l）中獲得，并非利用大規(guī)模的生產(chǎn)系統(tǒng)所得到的真實結(jié)果，故使用此方法進(jìn)行放大有一定的風(fēng)險，必須通過實際生物反應(yīng)過程進(jìn)行檢驗校正。 （3）因次分析法 因次分析放大法就是在放大過程中，維持生物反應(yīng)系統(tǒng)參數(shù)構(gòu)成的無因次數(shù)群（稱為準(zhǔn)數(shù)）恒定不變。在以因次分析法對生物反應(yīng)器進(jìn)行放大時，首先需進(jìn)行系統(tǒng)的模式分析，確定反應(yīng)系統(tǒng)中起主導(dǎo)作用的機理，獲得重要參數(shù)，合理構(gòu)建準(zhǔn)數(shù)。所需的準(zhǔn)數(shù)一經(jīng)獲得，對小型實驗室反應(yīng)裝置及大型生產(chǎn)裝置的同一準(zhǔn)數(shù)取相等數(shù)值，結(jié)合參考多個相似條件，即能進(jìn)行放大。但要在過程分析得到有一定物理意義的準(zhǔn)數(shù)并非易事，有時衡算方程也無法建立。 （4）經(jīng)驗放大原則 目前應(yīng)用最多的還是憑經(jīng)驗設(shè)計，但一般只能保證個別判據(jù)在放大后相等，如體積溶氧系數(shù)kla相等、單位體積能量輸入(p/v)相等、攪拌葉尖線速度相等、混合時間相等，為此必須考慮其他判據(jù)的變化是否會導(dǎo)致流型的變化或?qū)ξ⑸镌斐蓳p害，并據(jù)此做出修改。 參考資料： [1]朱明軍.生物工程設(shè)備[m].北京：中國輕工業(yè)出版社,2021.12 [2]田志軍. 攪拌式生物反應(yīng)器放大過程的影響因素與放大方法探究 [j]. 科技信息, 2012, (27): 67+70. 公眾號：保興賽斯 保興賽斯（www.bxsszy.com)是專業(yè)的生物工程一站式解決方案的供應(yīng)商，保興賽斯以工藝和技術(shù)為支撐點，提供工藝裝備一體化服務(wù)。公司自創(chuàng)立以來，專注于生物行業(yè)發(fā)展，為客戶提供專業(yè)化、個性化、定制化的解決方案。 |
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